[发明专利]一种制备索利霉素的方法

说明书

本发明提供一种制备索利霉素的方法，该方法包括以下步骤：化合物II进行氟代反应，生成化合物III，化合物III与化合物IV五元环三氮唑(1‑(4‑氨基丁基)‑4‑(3‑保护氨基苯基)‑1H‑1，2，3‑三氮唑)的侧链氨对接，形成噁唑环化合物V；化合物V进行相应的脱保护或还原后形成氨基，得到索利霉素I。本发明提供的制备索利霉素的方法革除了现有技术中易爆及危险的叠氮中间体氧化、氟代反应，反应操作更安全；尤其惊喜的是在制备噁唑环和五元环三氮唑时，由于反应物溶解度较高，使反应物的转化率高，副反应少，降低生产成本，有利于环保，适宜工业化生产，有较大的应用价值。

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及药物制备方法，尤其涉及一种制备大环内酯类药物索利霉素的制备新方法。

背景技术

索利霉素(英文名称Solithromycin)是Cempra制药公司开发的新一代大环内酯类抗生素药物，用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)，还可以应用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、细菌性肺炎和一些感染治疗，该药物现处于III期临床试验中。索利霉素是目前进入临床的第一个含氟取代的大环内酯药物。美国化学文摘号CAS：760981-83-7，具有以下式I所示的化学结构：

WO2009055557公开了以克拉霉素为起始原料制备索利霉素I的方法，如反应式1所示，克拉霉素依次通过酰基(如苯甲酰基Bz)保护糖羟基；与具有空间位阻的羟基活化剂羰基二咪唑(CDI)反应生成中间体CL-1；与叠氮丁胺生成含叠氮的噁唑环中间体CL-2；在酸性条件下脱除其中一个糖基，形成中间体CL-3；使用氧化剂将脱除糖基后形成的羟基氧化，形成中间体CL-4；经氟化反应在邻位进行F取代，形成中间体CL-5；最后与芳香炔形成三氮唑，并且脱去糖羟基保护，形成索利霉素。国际专利申请WO2010048599对上述进行了一定的调整，在从CL-1制备CL-2过程中，采用4-氨基丁醇为原料，然后将羟基转化叠氮基团，再按原方法反应。该方法反应步骤长，对含叠氮中间体进行脱糖、氧化等反应操作危险，因为叠氮化合物都是容易爆炸且有毒的化合物；同时，叠氮中间体与炔类通过关环来产生五元环三氮唑的步骤中副反应较多。

反应式1：

WO2014145210为减少反应步骤，对上述方法进行改进，如反应式2所示。该方法直接引入自带侧链五元环三氮唑的原料，具体的反应步骤包括由克拉霉素制备中间体CL-1，与五元环三氮唑侧链对接，形成噁唑环中间体(其中CP为氨基、保护氨基、或者硝基)，再依次经过脱糖、氧化、氟化等步骤，最后根据CP基团采取相应的方法使其形成氨基，得到索利霉素I。该方法虽然无需引入叠氮基、以及与炔进行关环的步骤，减少了反应步骤，但是随着反应原料及部分中间体分子量的加大，降低了反应原料及部分中间体在有机反应中的溶解度，影响了反应后处理，而且侧链五元环三氮唑需要经受脱糖、氧化等步骤，容易产生较多的副反应。

反应式2：

广东东阳光药业有限公司的专利CN104650166公开了另一制备方法，如反应式3所示：采用先脱糖氧化后制备得到的中间体II，然后采用先前五元环三氮唑侧链对接形成噁唑环，最后氟代形成目标化合物索利霉素。该方法避免了侧链五元环三氮唑经受脱糖、氧化步骤，减少了副反应的发生。但是由于脱糖、氧化后的化合物中间体II比中间体CL-1溶解度差，导致反应困难，转化率低；而且，裸露氨基在脱保护的时候，会产生酰基迁移杂质，难以实施工业化生产。

反应式3：

因此，上述方法存在着诸多缺陷，不宜工业化生产，亟待改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计革除毒害性操作、减少副反应、提高反应收率、降低成本，利于环保，并适于工业化生产的制备索利霉素方法。