[发明专利]甘草酸二铵和恩替卡韦的复方微丸片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域,涉及一种口服固体制剂，具体涉及一种甘草酸二铵和恩替卡韦的复方口服固体制剂。

背景技术

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期达15小时。故一天服用1次，一次剂量在0.5mg就能达到有效杀灭和阻断病毒的复制过程，是目前市场上治疗HBV的一线药物。其结构如式1所示：

甘草酸二铵，是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有一定的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。临床现有的剂型有普通胶囊、肠溶制剂、注射剂等，因其在体内滞留时间短，因此对于口服剂型，患者需每天服用3次，每次服用3粒，每粒含药剂量为50mg，这给患者尤其是长期用药的患者带来诸多不便。其结构如式2所示：

近年来已有报道上述两种药物联用在治疗乙肝及护肝方面有较大临床应用前景，但甘草酸二铵胶囊每日服用剂量为450mg(一日三次)，恩替卡韦每日服用剂量为0.5mg(一日一次)，由于甘草酸二铵的每日服药剂量较大，和恩替卡韦的治疗剂量差异也较大，它们的半衰期和吸收部位也差异较大。因此开发一种能够同时兼具抗病毒和保肝双重功效且能够提高患者顺应性的复方口服制剂面临着诸多困难，目前还未有恩替卡韦和甘草酸二铵复方制剂的相关报道。

微丸片是21世纪新发展的一种剂型，兼具微丸和片剂的优点：1、单个微丸中药物的突释或延迟释放不会对整个制剂的释放产生显著影响，受胃肠道环境影响较小；2、微丸压片后体积较小，提高了载药量。但微丸工艺难度较大，其难点主要在于：1、两种及两种以上微丸混合压片，均一度难以控制；2、压制出的片剂中容易存在不同程度的含药微丸的破裂和融合，而膜控微丸还会面临衣膜破裂的问题，使得释药行为难以控制。

现有技术中一般采用粉末辅料和微丸共同压片的方法来保护微丸及其易破衣膜，不仅使得均一度难以控制，还降低了微丸的载药量。中国专利CN100579526C公开了一种硝苯地平和阿替洛尔的复方缓释微丸片及其制备方法，由硝苯地平缓释微丸、阿替洛尔缓释微丸和空白微丸压片制成，三种微丸粒径基本相同，硝苯地平和阿替洛尔微丸都是常用的药芯型微丸，而空白微丸主要起保护作用。

但是，现有技术中还未有效含量差别巨大的两种微丸共同压片有过报道，也未对不添加任何辅料或空白微丸直接对包衣型微丸压片有过报道。如何解决药物成分含量差异巨大的复方微丸压片以保证均一性，同时减少空白微丸或辅料的使用以缩小片剂体积，还可保护微丸及其衣膜不破裂是目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高均一度、高载药量且释药改善的恩替卡韦和甘草酸二铵的复方微丸片。

为解决现有技术中存在的问题，本发明一方面提供了一种由甘草酸二铵肠溶微丸和恩替卡韦微丸直接压片制得的微丸片，压片时不添加其他辅料或空白微丸，甘草酸二铵和恩替卡韦的重量比为400:1-1000:1，优选为450:1和900:1。

所述甘草酸二铵肠溶微丸由内到外依次包括含药丸芯、隔离层、肠溶层。

其中所述甘草酸二铵肠溶微丸的含药丸芯包含甘草酸二铵和辅料，甘草酸二铵占含药丸芯总重量的60-85％，辅料包含微晶纤维素、乳糖、粘合剂，所述微晶纤维素和乳糖的重量比为2:1-4，所述粘合剂选自聚维酮K30水溶液和/或羟丙甲纤维素水溶液。优选的，甘草酸二铵占含药丸芯总重量的70-80％，辅料包含微晶纤维素、乳糖、粘合剂和崩解剂，所述粘合剂选自聚维酮K30或羟丙甲纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠的重量比为12:8-18:3-4。

其中所述甘草酸二铵肠溶微丸的隔离层包含聚乙烯醇和/或羟丙甲纤维素，可选的还包含滑石粉和/或聚乙二醇6000，聚乙烯醇/羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000的重量比为15:2-4:2-4。优选的，所述甘草酸二铵肠溶微丸的隔离层包含羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000，所述羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000的重量比为25:4-6:4-6。