[发明专利]一种单羰基姜黄素类似物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体的讲是一种单羰基姜黄素类似物及制备方 法和用途。

背景技术

近50年来，全世界肺癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势，肺癌已成为严 重威胁人类健康的肺部恶性常见肿瘤。2007年美国肺癌新发病例213380人，由 肺癌导致的相关死亡人数160390。估计到2030年，死于肺癌的人数将居癌症死 因的首位。因此，对肺癌的药物治疗仍是目前的一个研究热点。

姜黄素是从姜黄的根茎中提取得到的一种植物色素，是姜黄的主要活性成 分。它具有色泽稳定、低毒等特性，因此，在印度、中国等亚洲国家广泛食用。 同时，世界卫生组织和美国食品药品管理局准许其作为食品添加剂使用。药理 研究证实，该分子有着广泛的生物活性，对癌症、神经性疾病、心血管疾病、 代谢疾病、炎症等多种生理疾病有着显著的预防和治疗效果。其抗癌活性备受 关注，并且临床实验也正在进行中。

研究发现，姜黄素作为一个多效分子，通过共价键、疏水作用及氢键形式 直接或间接的调控多种信号分子。这些受调控的分子包括炎症相关因子 (COX-1，COX-2，TNF-a等)、蛋白激酶(GSK-3，PKC等)、还原蛋白(TrxR， ALR2等)、运载蛋白(HSA，BSA，Casein等)、金属离子(Mn，Cu，Fe等) 和其他分子(MMP，Bcl-2，Keap1等)。姜黄素和这些分子的化学基础依赖于 其结构单元：两个邻甲基化的酚、两个α，β-不饱和羰基和一个中心活性亚甲基。 很多对接研究表明姜黄素能够通过苯环结构的疏水作用(范德华力)与多种氨 基酸残基结合。而其邻羟基甲氧基官能团及羰基结构很容易和氨基酸残基 形成氢键，增加其与靶点分子的结合力。例如，姜黄素能够通过直接结合方式 抑制COX-1，对接实验显示其苯环被包围在Leu384，Phe518，Met522，Leu357 组成的疏水环境中，而且其甲氧基基团能够与Ser530形成氢键，增加其结合能 力。而其α，β-不饱和羰基结构单元不仅能络合过渡金属离子，减少过量金属离子 对机体造成的损伤，还能够络合蛋白活性中心的金属离子，抑制蛋白活性。在 HIV1蛋白作用中，姜黄素与其结合不仅存在疏水和氢键作用，还通过α，β-不饱 和羰基结构单元络合其活性中心的镁离子。更为重要的是，α，β-不饱和羰基结构 单元可以作为Michael加成受体与蛋白发生共价修饰。Fang等发现姜黄素能与 TrxR暴露在表面的活性中心Cys496和Sec497发生共价反应，通过提高NADPH 氧化酶的活性，促进ROS的产生，进而引起其级联反应，最终诱导细胞凋亡。

作为天然抗肿瘤活性成分，姜黄素独特的分子结构使得姜黄素能够与多种 信号分子结合，可作用于肿瘤的各个阶段，具有毒性小，分子结构简单等优点， 近年来引起了广大研究者的兴趣。但是由于其生物利用度低，吸收困难，代谢 快等原因，阻碍了其临床应用。针对姜黄素的以上缺点，对其结构进行适当的 修饰，已获得了很多令人欣喜的成果，包括五碳链(直链或者环状类似物)或 构型被固定的七碳链类似物等等。然而，目前国内外对于单羰基姜黄素类似物 及其制备方法和对NCI-H460细胞的凋亡诱导机制的研究较缺乏。因此，制备单 羰基姜黄素类似物及研究其对NCI-H460细胞的凋亡诱导机制，对指导前药的发 现及先导化合物的设计，具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于以氟取代苯甲醛作为原料，合成出对NCI-H460细胞增殖抑 制具有优越活性的姜黄素类似物，其可以通过促进活性氧的产生进而导致细胞 内的氧化还原失衡、脂质过氧化、线粒体膜电位的崩溃以及细胞凋亡，并且其 活性优越于天然产物姜黄素。

本发明目的是由以下技术方案实现的：

一种单羰基姜黄素类似物，具有如下通式(I)：

其中，R为氟，R的取代位次为2、3、4-位，两个苯环通过1,4-戊二烯-3- 酮连接。

进一步的，本发明还提供了一种单羰基姜黄素类似物的制备方法，

包括如下反应式：

所述制备方法包括如下步骤：

在NaOH/H₂O/溶剂条件下，氟取代苯甲醛与丙酮发生羟醛缩合反应得到单 羰基姜黄素类似物；其中反应式中a代表反应条件NaOH/H₂O/溶剂。

一种单羰基姜黄素类似物的制备方法，包括如下步骤：