[发明专利]IRAK4抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及抑制IRAK4激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制IRAK4激酶活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中IRAK4激酶介导的疾病或病症的方法。所述化合物具有结构式I。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及IRAK4抑制剂及其应用。

背景技术

Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抵抗力的重要调节因子。Toll样受体(TLR)家族识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒等病原体的分子模式(综述见Kawai，T.，etal.2010，Nature Immunol.77：373-384)。与受体结合的配体能诱导适配器分子的二聚化，并能将适配器分子招募到受体中被称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基序。除TLR3外，所有的TLRs募集的适配器分子是骨髓样分化因子88(MyD88)。IL-1受体家族也含有TIR结构域，并同样地在和配体结合时招募MyD88(综述见Sims，J.E.et al，2010，NatureRev.Immunol.10：89-102)。

人白介素受体相关激酶(IRAK)家族成员属于丝氨酸/苏氨酸激酶，它们通过与MyD88的相互作用被受体招募。IRAK家族由四名成员组成。一些证据表明，IRAK4在启动由MyD88依赖型的TLR和IL-1R家族成员所传导的信号方面，起着关键且非冗余的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用，并随后募集IRAK1或IRAK2到受体复合物上，使信号向下游传导(Lin，S.et al，2010，Nature 465：885-890)。IRAK4直接磷酸化IRAK1，使信号传导至下游的E3泛素连接酶TRAF6，从而导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的活化及随后的NF-κB通路和MAPK级联的激活(Flannery，S.et al，2010，Biochem.Pharmacol.80：1981-1991)。检测发现，一部分人类患者缺乏IRAK4表达(Picard，C.et al，2003，Science 299：2076-2079)，从这些患者身上获得的细胞对所有的TLR(除TLR3外)激动剂和IL-1家族成员(包括IL-1β和IL-18)都没有响应(Ku，C.et al，2007，J.Exp.Med.204：2407-2422)。小鼠缺失IRAK4会导致IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3)依赖性的反应被严重阻断(Suzuki，N.et al，2002，Nature416：750-754)。相反，缺失IRAK1(Thomas，J.A.et al，1999，J.Immunol.163：978-984；Swantek，J.L.et al，2000，J.Immunol.164：4301-4306)或IRAK2(Wan，Y.et al，2009，J.Biol.Chem.284：10367-10375)仅导致信号传导部分受阻。而且，IRAK4是IRAK家族中唯一的已证明其激酶活性对于启动信号传导是必需的家族成员。将小鼠基因组中的野生型IRAK4替换为激酶活性失活的突变体(KDKI)，能阻断一切由MyD88依赖性的受体，包括IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3外)所传导的信号(Koziczak-Holbro，M.et al，2007，J.Biol.Chem.282：13552-13560；Kawagoe，T.et al，2007，J.Exp.Med.204：1013-1024；andFraczek，J.et al，2008，J.Biol.Chem.283：31697-31705)。