[发明专利]一种阿格列汀衍生物Ⅰ及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及了一种阿格列汀衍生物Ⅰ，即(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，及其制备方法与应用。

背景技术

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate，化学名为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢吡啶-1-(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸)，是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。临床主要用于治疗2型糖尿病，耐受性良好。

在进行苯甲酸阿格列汀药物质量检测中发现，有一化合物可能作为杂质存在于苯甲酸阿格列汀及其制剂中。医药领域经常需要合成分离出高纯度的已知杂质化合物，将该化合物作为对照品，用于可能含有该杂质的药物质量研究和分析检测中，对于控制药物的质量十分必要。但是，经查阅相关文献，未见有上述化合物的记载或报道。

因此，对上述化合物进行结构确证，并实现其制备，是我们目前需要解决的重要课题。

发明内容

在对制备的苯甲酸阿格列汀原料药和制剂进行质量检测过程中，申请人发现苯甲酸阿格列汀和制剂中可能含有1个化合物杂质。本发明称之为阿格列汀衍生物Ⅰ，此后对其进行了分离和结构确证。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种阿格列汀衍生物Ⅰ，该阿格列汀衍生物Ⅰ具有如下结构：

上述阿格列汀衍生物Ⅰ，该阿格列汀衍生物Ⅰ以阿格列汀或者阿格列汀盐为反应原料制备得到。

一种制备上述阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，包括如下步骤：

(1)在阿格列汀或者阿格列汀盐中加入碱性物质，水和有机溶剂，搅拌反应；

(2)反应完成后，醋酸调节pH至8，向反应液中加入二氯甲烷，水洗反应液至中性，浓缩干燥得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ。

上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步骤(1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量比为5：1～10；所述碱性物质选自乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述水与有机溶剂的配比为1：0.1～10；所述有机溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；所述搅拌反应时间为6～15小时。

上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步骤(2)中，所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为10～100：1；所述水洗反应液至中性为再分3次用水洗至水洗液至中性；所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为4～10：1。

优选的，上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步骤(1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量mg比为1：1；所述碱性物质为氢氧化钠；所述水与有机溶剂的体积mL配比为1：2；所述有机溶剂为异丙醇；所述搅拌反应时间为9小时；步骤(2)中，所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为20：1；所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为6：1。

本发明制备的粗品阿格列汀衍生物Ⅰ，其纯化方法可以为重结晶、柱层析或者制备液相分离。优选柱层析分离，其流动相为乙酸乙酯和正己烷或石油醚等度(V_乙酸乙酯：V_{正己烷/石油醚}＝1：4)或者梯度(V_乙酸乙酯：V_{正己烷/石油醚}＝1：8→4→2)洗脱，接收产品流分，浓缩至干得产品。一般作为对照品的样品都纯度较高，经过研究表明，本发明可得到纯度98％以上的阿格列汀衍生物Ⅰ，符合用于质量研究的要求，可用于药品质量控制中的杂质对照品。

本发明进一步提供上述阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用。

上述阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用，其特征在于，应用于苯甲酸阿格列汀的HPLC检测中，其检测方法如下：

HPLC检测条件：以氰基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A：0.5％醋酸铵缓冲液-乙腈＝1900-100，流动相B：0.5％醋酸铵缓冲液-乙腈＝100-1900，梯度洗脱，检测波长278nm，流速1.0mL/min，理论塔板数按阿格列汀计算应不低于1800，所述0.5％醋酸铵缓冲液用冰醋酸调pH至4.6；