[发明专利]托吡司他的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托吡司他的制备方法。

背景技术

4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他，英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。由日本富士药品株式会社及三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，托吡司他片获得批准。

4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)的化学结构如下：

托吡司他已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

日本富士药品株式会社在中国申请的专利CN1561340，最早公开了托吡司他的合成路线：

该路线是先将异烟酸-N-氧化物与缩合剂1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基硅氰反应，柱层析得到2-氰基异烟酸甲酯，与水合肼反应得到2-氰基异烟肼，再与4-氰基吡啶反应37h得到目标化合物托吡司他。该工艺路线反应时间长，产物纯化使用柱层析，难以工业化，且氰基化反应用到了昂贵、剧毒的三甲基硅氰，操作危险系数高，环保压力大。

随后，日本富士药品株式会社在上述路线的基础上，又通过专利CN1826335公开报道了另外一条路线：

该路线步骤较多，特别是合成三氮唑化合物后，利用苄基氯甲基醚进行保护，然后利用三甲基硅氰进行氰基化反应，再脱保护，碳酸氢钠中和对甲苯磺酸得到托吡司他。该工艺路线步骤较多，而且同样用到昂贵、剧毒的三甲基硅烷腈，工业化生产操作危险系数高，环保压力大。

文献(Tetrahedron Letters；Vol.49(28)；p.4369-4371,2008)报道了一条与专利CN1561340相似的工艺路线：

该工艺路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后再进行脱保护，且工艺中也用到了剧毒、昂贵的三甲基硅氰，成本较高，操作难度大。

中国专利CN103724329为避免使用剧毒的氰基化合物，公开了一条新颖的工艺路线：

该工艺路线中，第一步氨甲酰化的收率较低，不到40％，且在酰胺脱水生成氰基的工艺中，脱水剂的用量较大，环保压力大，对仪器设备的腐蚀性较强，工业化难度大。

现有的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)合成路线在合成氰基时主要有两条：1.用氰基化试剂氰化钠、氰化钾、氰化锌、三甲基硅氰等剧毒的氰基化试剂；2、利用酰胺脱水合成氰基。两条路线都存在明显的缺点，第一条路线用到剧毒的氰基化试剂，存在很大的安全隐患，第二种路线在利用甲酰胺在吡啶环上进行氨甲酰化时，收率低，专利报道不足40％，工业化难度大。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种托吡司他的制备方法，避免使用剧毒的氰基化试剂，所得产品收率高，纯度好，适合工业化大量生产。

本发明所述的托吡司他的制备方法，2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他。

其中：

反应时间为8～24h，反应温度为110～150℃；优选为：反应时间为10～12h，反应温度为120～130℃。

氰基化试剂为亚铁氰化钾(K₄[Fe(CN)₆])；催化剂为铜催化剂，优选为CuI；配体为DMEDA(N,N'-二甲基乙二胺)；碱为Na₂CO₃。

反应时还添加KI，KI作为助催化剂，加快反应速度。

所用的原料摩尔比为：2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶：催化剂：配体：KI：氰基化试剂：碱＝1.0：0.05～0.5：0.15～0.15：0.3～1.0：0.5～1.0：0.5～2.0，优选的比值为1.0：0.1～0.2：0.3～0.6：0.5～0.8：0.5～0.8：0.8～1.2。