[发明专利]一种比索洛尔重要中间体的合成新方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体制备领域、具体涉及一种比索洛尔重要中间体的合成新方法。

背景技术

比索洛尔重要中间体4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚，英文名称4-isopropoxyethoxymethylphenol，分子式：C₁₂H₁₈O₃，分子量：210，它是合成治疗心绞痛、心律不齐和高血压药物富马酸比索洛尔的关键中间体。

4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的合成方法报道并不多，主要有两条路线。欧洲专利WO2007069266公开了一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，具体是由4-羟基苯甲醛为起始原料，经硼氢化钾还原、在催化剂的作用下，与2-异丙氧基乙醇进行醇羟基醚化制得。

反应方程式如下：

                                                 

该方法的缺点在于，进行醇羟基醚化的过程中，原料会发生自聚合，产物中的酚羟基与2-异丙氧基乙醇以及对羟基苄醇发生醚化等副反应，产生杂质，导致产品收率低。专利文献CN201210005250.5 所示，以对甲基苯酚为原料，经过羟基保护、溴代、醚化、脱保护最终制得产品。

反应方程式如下

该方法反应过程中使用大量的溴，存在着毒性损害等安全和污染隐患，且要消耗大量的2-异丙氧基乙醇。处理过程中产生大量的废水，无法处理和再利用，生产成本高且产品收率较低。

以上文献报道的工艺都有难以工业化的问题，本发明提供的方法反应温和，操作安全，减少了由于原料自聚合和酚羟基醚化产生的杂质等，产品纯度及收率较高，处理费用低，为4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的获得提供了一种新的方法，该发明方法可以应用于大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种比索洛尔重要中间体的合成新方法，分离纯化步骤采用物理方法，减少了杂质的产生，提高了4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的收率，降低了生产成本。

本发明所述的一种比索洛尔中间体的合成方法，包括以下步骤：

（1）使用乙酸酐保护对羟基苯甲醛的羟基；

（2）用硼氢化钠还原4-乙酰氧基苯甲醛；

（3）在催化剂的作用下4-乙酰氧基苄醇与2-异丙氧基乙醇反应，反应结束后，在碱性条件直接水解得到4-异丙氧基乙氧基甲基酚，将醚化和水解为一锅法，合并为一步进行。其中：

步骤（1）中对羟基苯甲醛与乙酸酐的摩尔比为1：1.2；反应温度为130~140℃；反应时间为3小时。

步骤（2）中溶剂为水、THF、甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMF、甲醇和水；4-乙酰氧基苯甲醛与硼氢化钠物料比为1:（0.4~0.6）；反应温度为25℃。

步骤（3）中4-乙酰氧基苯甲醇与2-异丙氧基乙醇的摩尔比为1：（6~8）；溶剂为THF、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMSO、DMF、DMAC、2-异丙氧基乙醇；催化剂为甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸、磷酸；反应温度为30~35℃。

综上所述，本发明具有以下优点：

（1）减少了原料自聚合及产物中酚羟基的醚化等副反应的发生；

（2）反应条件温和，易于操作，更容易实现工业化生产；

（3）收率较高，成本较低，得到的产品的纯度较高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步说明。

实施例1：

将12.2g（0.1mol）对羟基苯甲醛和0.3g浓硫酸加入到100ml的三口瓶中，缓慢滴加12.12g（0.12mol）醋酸酐，加热回流，TLC检测反应完全后，蒸出溶剂，加入20ml水搅拌，有固体析出，降温析晶，抽滤分离，干燥，得到的固体即为4-乙酰氧基苯甲醛16.1g，产率为98%，HPLC纯度为99.3%。

实施例2：

在100ml的三口瓶中，加入16.1g（0.098mol） 4-乙酰氧基苯甲醛及20ml乙醇，搅拌溶解，冰水浴中分批加入1.48g硼氢化钠，继续搅拌， 1h后，升温至25℃反应，TLC检测反应完全后，蒸出溶剂，向残留物中加入30ml乙酸乙酯和10ml水，保留有机相，有机相中继续加入10ml水洗涤，移除水层，将有机相浓缩得到4-乙酰氧基苄醇15.8g，产率为97.4%，HPLC纯度为99.5%。

实施例3：