[发明专利]一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法及应用。

背景技术

1,2,3,4-四氢萘啶类化合物质是一类具有生物和药物活性的含氮化合物，是某些天然产物和药物的重要结构骨架。此类化合物对非肽蛋白、玻连蛋白和整合蛋白受体有很强的拮抗作用，能够用作脂质膜和低密度脂蛋白的抗氧化剂，在对抗炎症，消除疼痛，治疗糖尿病方面有重大用途。此外，1,2,3,4-四氢萘啶类化合物也是一类重要的原料、中间体，在有机合成中具有重要的用途。因此，1,2,3,4-四氢萘啶的合成一直得到广泛的关注。

传统的1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法是以2-氨基吡啶、丙烯酸酯为原料，通过分子间加成，多聚磷酸脱水和硼烷的还原作用等多步反应来构建目标化合物。由于丙烯酸酯或多聚磷酸类物质高毒易腐蚀性，且硼烷的使用条件要求苛刻，整个合成过程步骤繁琐，容易引起环境污染、严重威胁人的生产和生活安全，所以在工业应用中受到极大限制(M.Wijtmans,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,4370-4373；M.Wijtmans,J.Org.Chem.2004,69,9215-9223)。

近些年，一些其它的合成1,2,3,4-四氢萘啶的方法也陆续被报道，主要有：(1)2-氨基-3-甲基吡啶和邻苯二甲酸酐的氨解反应，再经过NBS溴化作用以及苯乙酮的缩合，最后用钯碳在高压氢气下催化还原(S.R.Nagarajan,U.S.Pat.0092538,2004；H.Kroth,PCT Int.045383,2011；H.N.Nguyen,Z.J.Wang,Tetrahedron Lett,2007,48,7460-7463；K.Leonard，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2679-2684)；(2)以氨基吡啶甲醛和芳香酮的弗里德兰德反应制备萘啶，然后经过钯碳在高压氢气下催化还原(T.-G.Nam,N.A.Porter,J.Am.Chem.Soc.2007,129,10211-10219；S.R.Nagarajan,U.S.Pat.0092538,2004)，但以上技术仍然存在合成步骤复杂及条件难以控制的缺点。

发明内容

为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法。

本发明的另一目的在于提供一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物在Buchwald-Hartwig偶联反应(布赫瓦尔德-哈特维希反应)中的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：

在反应器中，加入化合物1、醇、金属催化剂、配体和溶剂，再加入碱为促进剂，通入惰性气体，在40～150℃下搅拌反应1～48小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到1,2,3,4-四氢萘啶类化合物；

所述的化合物1是指具有相邻甲醇和氨基取代基的氮杂环化合物，包括具有式(1)结构的化合物、3-氨基-2-羟甲基吡啶、4-氨基-3-羟甲基吡啶或2-氨基-3-羟甲基哌嗪；所述的醇是指具有式(2)结构的醇、环己醇，吡啶乙醇，1,2,3,4-四氢-1-萘酚或5,6,7,8-四氢-8-羟基喹啉；

其中，R¹和R²为相同或者不相同的苯基、甲基、乙基、甲氧基、卤素取代基或氢；R³和R⁴为相同或者不相同的氢、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、4-氯苯基或4-三氟甲基苯基。

上述合成方法所涉及的部分反应方程式如下：

所述的反应器优选schlenk管(史兰克管)；所述的惰性气体为氮气或者氩气。

所述化合物1与醇的摩尔比为1：(1～20)；优选1:1。

所述的金属催化剂为醋酸铜、硫酸铜、氯化铁、醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯、环辛二烯氯化铱、三氯化铱、十二羰基三钌、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌和双三苯基膦-1H-茚氯化钌中的一种或两种以上的混合；所述的配体为三苯基膦、邻菲罗啉、1,4-双(二苯基膦)丁烷、2-苯基吡啶和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)中的一种或两种以上的混合。

所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、叔戊醇和水中的一种或两种以上的混合。