[发明专利]用于治疗化疗抗性肿瘤的包含芦丁的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及使用芦丁来提高人类医学和兽医学中治疗肿瘤所用的化学疗法的有 效性，特别是在对目前使用的化疗药物存在抗性的情况下。

背景技术

目前，肿瘤细胞对化学疗法治疗的抗性代表了持续发展的一个巨大问题。药物 抗性在实体瘤和淋巴系统肿瘤中均出现，并且可以在最初对治疗有积极响应后发生在 从治疗开始时或之后。例如，化学抗性在肿瘤复发的治疗过程中经常发生。更为严重 的问题是多重化学抗性，即，在用给定的化疗剂治疗后，对其他化疗剂出现抗性。

关于化学抗性(其出现在多数最初对化学疗法有响应的肿瘤中)的起源的最可靠 的假说表明，抗药性缘于肿瘤细胞的一系列突变，缘于肿瘤细胞的“学会”如何代谢化 疗药物、修复化疗引起的DNA损伤并且阻止化疗引起的凋亡的能力。

克服化学抗性问题的方法是用不同类型的化疗药物进行联合治疗：但是，这种 情况的结果也是不令人满意的，并且导致令人担忧的越来越频繁的对多种化疗药物的 多重抗性。

尽管在持续进行新药研发(这些新药也用于联合使用)，化学抗性问题仍然存在 并且似乎因为肿瘤细胞的易适应性而不可避免[FojoT.和BatesS.,CancerDiscov；第 3卷(第1期)；第20-23页,2012]。

因此，非常需要克服这个问题。

芦丁，其化学名称为2-(3,4-二羟苯基)-4,5-二羟基-3-{3,4,5-三羟基-6-[(3,4,5-三羟 基-6-甲基四氢吡喃-2-基)氧基甲基]四氢吡喃-2-基}氧基-色烯-7-酮，为由苷元槲皮素 (黄酮醇)连接到二糖芸香糖组成的黄酮类糖苷。

芦丁天然存在于多种植物中，特别是柑橘(Citrus)属(柑橘类水果)和大黄 (Rheum)属(大黄)的植物中，以及荞麦、红葡萄酒、芦笋、薄荷、桉树、多种浆 果(例如蔓越莓(大果越桔(Vacciniummacrocarpon))和桑葚)中。

芦丁对毛细血管壁的增强效应以及更普遍而言其对微循环的有益作用被用来治 疗痔疮和血肿。

最近的研究指出了芦丁的药理性质，特别是其抗血小板聚集活性[Navarro-等(2008)；J.Agric.FoodChem.第56卷(第9期)：第2970-2976页]；其抗炎活性[Guardia等，(2001)；IlFarmaco第56卷(第9期)：第683-687页；ChanHunJung等(2007)；Arch.PharmacalResearch第30卷(第12期)：第1599-1607页]；及其抗氧化活性[Metodiewa等(1997)；IUBMBLife第41卷(第5期)；第1067页]。

体外研究表明芦丁具有抑制血管内皮生长因子的能力，因此作为血管生成的抑 制剂[Luo等(2008)；NutritionandCancer第60卷(第6期)；第800-809页]。

最近，Boutogaa等[LeukemiaResearch35(2011)，第1093-1101页]描述了包含芦 丁的石漠滨蒿(Hammadascoparia)提取物能够在粘附性白血病细胞中诱导凋亡。 EP2119434描述了芦丁在治疗急性粒细胞性白血病中的应用，其用于防止肿瘤复发 和/或防止实体转移的发生。关于芦丁对化疗抗性肿瘤细胞的作用没有提及。

WO200178783描述了包含槲皮素和多种药用植物提取物的抗肿瘤组合物，但 是没有提及对化学抗性细胞的活性如何。

发明内容

本发明涉及使用芦丁作为化疗药物的佐剂用于治疗化疗抗性肿瘤。

确实发现芦丁重建了抗性肿瘤细胞系对化疗药物治疗的敏感性。

因此本发明也涉及芦丁与具有抗肿瘤活性的物质的联合，这种联合处于合适的 形式，同样用于用芦丁和化疗药物进行的治疗(单独或者依次)。

根据本发明,芦丁可以与所有已知的化疗药物联合使用，单独使用或者与化疗 方案联合使用，特别是在治疗实体瘤时。所述化疗药物的例子包括环磷酰胺、5-氟尿 嘧啶、甲氨蝶呤、铂络合物(顺铂、奥沙利铂、卡铂等)、紫杉烷类、多柔比星 (doxorubcin)、表柔比星、米托蒽醌。

根据优选的方面，本发明涉及包含来自小檗科和罂粟科的生物碱、来自菊科的 木脂体和芦丁的联合的组合物。