[发明专利]治疗肥厚性心肌病的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请依据美国法典第35条§119(e)，要求于2013年8月1日提交的美国临时申请 系列编号61/861,359的优先权，将其全部引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及治疗肥厚性心肌病(HCM)的方法。

背景技术

肥厚性心肌病(HCM)是一种遗传疾病，其中心脏肌肉(心肌)变得异常得厚(肥大)。 所述肌肉的这种增厚可能造成心脏舒张和有效泵血变得更加困难。肥厚性心肌病还可影响 心脏的电生理系统，导致心率失常。HCM是最常见的遗传性心脏病，大约每500人就有1人受 其影响。它是由编码心脏肌原纤维节成分的基因上的常染色体显性突变导致的。在不存在 能够产生观测得到的肥大幅度的其他心脏或系统性病症的情况下，HCM在临床上被确认为 无法解释的左心室(LV)肥大(心室壁的厚度通常≥15mm)。典型症状包括呼吸短促、心绞痛、 心悸、乏力和晕厥。在小部分患者中，心源性猝死可能是首要表现。HCM是年轻人心源性猝死 的最主要的原因。

目前尚无任何批准的药物用于治疗HCM。认为经验性的医学疗法是一线疗法的且 依赖于使用降低心肌收缩力的药物，包括例如，β-阻断剂、钙通道阻断剂和丙吡胺，但是它 们的使用受到疗效缺乏和/或耐受性差的限制。

Coppini等人已经确立了心脏晚钠电流(cardiaclatesodiumcurrent,I_Na，L)在 HCM的发病机制中的关键作用。在对取自患有表征性HCM的经历心间隔肌切开术的患者的人 心脏组织的研究中(参见Coppini等人，Circulation2013；127(5):575-584)，发现用雷诺嗪 抑制晚I_Na逆转了该疾病的多个电性和机械性异常特征。

I_Na，L的抑制剂的一个实例是其为被FDA批准用于治疗慢性稳定型心绞痛的化合物。也已经显示出可用于治疗多种心血管疾病，包括缺血再灌注损伤、心律失常和不稳定性心绞痛，以及也用于治疗糖尿病。需要提供在哺乳动物中通过选择性抑制(INaL)来治疗HCM的化合物和方法，并且相比于其对心脏钠通道的峰值INa抑制具有类似或改善的选择性。

发明内容

本发明提供了治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I) 或(II)：

或其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要 的人患者给药式(I)或(II)的化合物：

本发明提供了治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要的人患者给药式(I) 的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗肥厚性心肌病的方法，其包括向有此需要 的人患者给药式(I)的化合物：

在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCM的方法，其包括向有此需要的人患者给 药式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCM的方法，其包括向有此需要的人患者给 药式(II)的化合物：

在另一实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备 用于治疗肥厚性心肌病的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCM的方法，其中所述式(I)或(II)的化合 物以一定的给药方案进行给药，所述给药方案包括：

a.在治疗第一天的负荷剂量，和

b.之后的每日维持剂量。

在另一实施方案中，本发明提供了式(I)或(II)的化合物在制备用于治疗HCM的药 物中的用途，其中所述式(I)或(II)的化合物以一定的给药方案进行给药，所述给药方案包 括：

a.在治疗第一天的负荷剂量，和

b.之后的每日维持剂量。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCM的方法，其中所述式(I)的化合物以一 定的给药方案进行给药，所述给药方案包括：

a.在治疗第一天的负荷剂量，和

b.之后的每日维持剂量。