[发明专利]一种制备含水悬浮液浓缩物配制剂的方法

说明书

本发明涉及一种制备式I化合物的含水悬浮液浓缩物配制剂的方法和式I化合物的新型悬浮液浓缩物配制剂。

式I化合物(下面也称作啶南平(pyripyropene)衍生物I)由EP2223599(化合物4)已知，其对无脊椎动物害虫，尤其是对昆虫具有农药活性，因此可用于作物保护。

由于含水悬浮液浓缩物配制剂不含或仅含少量有机挥发物，因此非常希望能够将固体农业活性成分，如杀真菌剂、除草剂或杀虫剂化合物配制为含水悬浮液浓缩物配制剂。另一方面，由于活性化合物颗粒的颗粒生长或团聚，固体有机活性成分的悬浮液浓缩物配制剂在防止活性成分颗粒沉降方面倾向于不稳定。含水悬浮液浓缩物为液体含水配制剂，通常通过将固体活性成分悬浮在含有合适表面活性剂(用于稳定活性成分的固体颗粒)的含水液体中，然后将活性成分颗粒粉碎至所需粒度，其通常低于10μm(通过光散射作为体积平均直径测定)。

EP 2223599提及了啶南平衍生物I的各种农业化学配制剂，包括含水悬浮液浓缩物配制剂，以及提及了适用于这类配制剂的合适添加剂。然而，当试图将啶南平衍生物I配制为含水悬浮液浓缩物时，遇到了一些困难，这是因为含水悬浮液浓缩物配制剂在储存时稳定性差。尤其观察到显著的颗粒生长，推测可能是由团聚引起的。此外，由于在粉碎活性成分颗粒时可发生凝胶化，因此难以制备啶南平衍生物I的含水悬浮液浓缩物。

WO 2012/035015显示啶南平衍生物I存在不同的水合物形式并且水合物的形成也许是EP2223599的含水悬浮液浓缩物配制剂的内在不稳定的原因之一。WO 2012/035015教导了稳定性问题可以通过提供啶南平衍生物I的悬浮液浓缩物配制剂而得以克服，所述悬浮液浓缩物配制剂含有特定的表面活性剂组合，即：

-基于配制剂总重量为 6-20重量％的具有SO^3-基团的阴离子聚合物表面活性剂，和

-基于配制剂总重量为 0.1-10重量％的非离子表面活性剂，尤其是HLB至少12的聚(氧化乙烯-氧化丙烯)共聚物。

据信WO 2012/035015的特定表面活性剂体系有利于形成特定的水合物形式，即形式Y(也称作形式A)，其使得配制剂更稳定。形式Y在25℃和Cu-K_α辐射下的X-射线粉末衍射谱图中，显示以下以2θ值给出的至少3个，经常至少4个，尤其是至少5个或全部反射：9.7±0.2°、10.3±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°。然而，尤其当式I化合物具有95％或更高，特别是97％或更高纯度时发生了凝胶化问题。

美国临时专利申请61/609,428(公开为WO 2013/135606)公开了一种制备式I化合物的含水悬浮液浓缩物配制剂的方法，该配制剂含有细颗粒形式的式I化合物并且也含有至少一种表面活性剂和水，所述方法包括：

a)提供式I化合物粗颗粒的含水浆料，其中式I化合物至少部分以其结晶形式B存在，其中结晶形式B在25℃和Cu-K_α辐射下的X-射线粉末衍射谱图中，显示以下以2θ值给出的至少3个，优选至少4个，尤其是至少5个或至少7个或至少9个或全部反射：8.0±0.2°、9.5±0.2°、10.7±0.2°、11.0±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、15.6±0.2°、16.5±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；

b)将式I化合物(其至少部分以其形式B存在)浆料中的粗颗粒在表面活性剂存在下粉碎。

本发明的发明人发现与啶南平衍生物I的含水悬浮液浓缩物配制剂相关的问题还可通过其他特定的制备方法而克服，所述方法包括下述步骤a)-d)：

a)提供含有分散在至少一种表面活性剂水溶液中的粗颗粒形式式I化合物的式I化合物含水浆料；

b)将式I化合物浆料中的粗颗粒粉碎，以获得式I化合物的含水悬浮液，其中通过光散射测定的式I化合物颗粒的体积平均粒度为3-10μm；

c)将步骤b)中的悬浮液保持在20-95℃的温度下；

d)对步骤c)中悬浮液进行进一步粉碎，以获得式I化合物的含水悬浮液，其中通过光散射测定的式I化合物颗粒的体积平均粒度低于3μm。

因此，本发明涉及一种制备细颗粒形式的式I化合物的含水悬浮液浓缩物配制剂的方法，该方法包括本文所述的依次步骤a)-d)，其中所述配制剂含有至少一种表面活性剂和水。