[发明专利]一种 DDR2 小分子抑制剂抗肺纤维化应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及肺纤维化防治领域，具体涉及DDR2小分子抑制剂在制备抗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

各型肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)皆以成纤维细胞(fibroblast,Fb)增殖及大量细胞外基质(ECM)聚集为特征。多种因素均可引起肺纤维化，如职业性粉尘(SiO₂等)、放射性损伤及某些药物(博莱霉素)等，此外还有一类不明病因的肺纤维化——特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)。虽然起因不同，但纤维化的发展与结局基本相似，即由下呼吸道炎症细胞浸润起始，逐步引起肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤，并伴有肌成纤维细胞(myofibroblast,MF)和Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖的细胞因子等的释放，致细胞外基质蛋白和胶原沉积，最终引起肺结构的损害。肺纤维化晚期多引起心、肺功能衰竭而死亡，对人类危害极大。目前肺纤维化发生的确切机制尚不清楚，早期防治亦未获得突破性进展。

DDR2分子属于酪氨酸蛋白激酶受体家族成员，DDR2小分子抑制剂D856由中国科学院广州生物医药与健康研究院丁克教授课题组研发，DDR2小分子抑制剂D856的结构如下所示：

DDR2介导细胞与细胞外基质之间的信号转导，广泛参与细胞增殖分化，个体发育及生殖等生理病理过程。DDR2通过调控p38和AKT的活性参与肺纤维化过程。目前尚无DDR2小分子抑制剂在肺纤维化中的应用报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种DDR2小分子抑制剂抗肺纤维化应用，该DDR2小分子抑制剂在制备抗肺纤维化药物中的应用。

本发明是通过以下技术方案来实现：

DDR2小分子抑制剂在制备抗肺纤维化药物和/或保健品中的应用，所述DDR2小分子抑制剂的结构如下：

所述的药物和/或保健品为抑制α-SMA蛋白表达的药物。

所述的药物和/或保健品为抑制Fibronectin蛋白表达的药物。

所述的药物和/或保健品为抑制TGF-β1诱导的纤维化相关分子的蛋白表达的药物。

所述的药物和/或保健品为抑制博来霉素诱导的肺组织血管生成的药物。

所述的药物和/或保健品为抑制肺组织中促血管生成因子Vegf-a、Ang-1或Fgf-2表达的药物。

所述DDR2小分子抑制剂的动物给药量为10～50mg/kg。

所述DDR2小分子抑制剂的细胞给药量为10μM～50μM。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明公开了DDR2小分子抑制剂在制备抗肺纤维化药物和/或保健品中的应用，DDR2参与整个肺纤维化进程，DDR2的表达先下降后上升，磷酸化水平逐渐升高，p38、AKT的磷酸化水平在野生型的小鼠中也逐渐升高。在DDR2基因缺失小鼠模型中，在同时给予博莱霉素和DDR2小分子抑制剂D856的情况下，D856可以显著改善肺纤维化状况，即使是在恢复表达DDR2的纯合子小鼠中，抑制剂也发挥减轻肺纤维化的作用。在细胞水平，抑制剂D856加入，下调了α-SMA的含量。在不同天数开始给予抑制剂的实验中，发现即使从第14天开始给予抑制剂D856，肺纤维化仍然可以得到显著的缓解，DDR2的小干扰RNA也验证得到相同的结果。本发明的实验结果充分支持DDR2小分子抑制剂D856在制备抗肺纤维化药物和/或保健品的制备中应用。且DDR2小分子抑制剂D856的细胞给药量至少为10μM；DDR2小分子抑制剂D856的动物给药量为10～50mg/kg。

附图说明

图1为不同浓度D856对DDR2酪氨酸磷酸化活化的影响结果图；

图2-1为预防性给予D856改善野生鼠中博来霉素诱导的肺纤维化(HE和组化染色)结果图；

图2-2为预防性给予D856改善野生鼠中博来霉素诱导的肺纤维化(羟脯氨酸含量)结果图；

图2-3为预防性给予D856改善过表达DDR2的slie鼠中博来霉素诱导的肺纤维化(Masson染色)结果图；

图2-4为预防性给予D856改善过表达DDR2的slie鼠中博来霉素诱导的肺纤维化(羟脯氨酸含量)结果图；

图2-5为D856抑制胶原诱导的纤维化相关分子的蛋白如α-SMA、Fibronectin的蛋白表达结果图；