[发明专利]一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于靶向温控递药系统领域，具体涉及一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法。

背景技术

水飞蓟宾是近年来临床广泛应用的具有抗炎抗氧化的保肝药物，也被认为能够显著的改变肿瘤炎性微环境，从而抑制肿瘤生长。但目前水飞蓟宾水溶性和脂溶性小，口服吸收差，生物利用度低，对组织渗透性较差，其吸收与利用率仍是需要解决的问题。超声引导下的热消融治疗肿瘤技术，如射频、微波及高强度聚焦超声等，通过使得靶区温度迅速上升到60℃以上，造成局部组织蛋白凝固而达到导致肿瘤坏死的目的。但是因为组织内血供及肿瘤位置的影响，局部温度有可能降低形成亚高温场(40-60℃)，从而导致肿瘤残留。如能制备新的药物载体，利用这一亚高温场而实现局部靶向抗肿瘤药物释放，将会对降低肿瘤残留，提高消融疗效有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，制得的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统能够利用微泡的靶向爆破和热敏脂质体的局部温控效应，实现药物在亚高温场局部组织高效释放，提高药物的生物利用度，并且降低热消融治疗中的肿瘤残留。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，包括以下步骤：

1)载水飞蓟宾热敏脂质体的制备

按质量份数计，将20～50份单棕榈酰磷脂酰胆碱、2～8份二棕榈酰磷脂酰胆碱、3～8份二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基(DSPE-PEG2000-Amine，上海西宝生物科技有限公司)及2～10份水飞蓟宾溶于无水乙醇中，得到原料溶液，用旋转蒸发仪将原料溶液制备成薄膜，然后用pH值为4.7的磷酸缓冲液溶解薄膜，再依次经超声分散、微孔滤膜过滤、磷酸缓冲液透析后得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；

2)载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备

按(10～25):(2～10)的体积比将戊二醛水溶液和含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液混合，室温下反应5～10min，反应完后用pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析，再用纤维素滤膜过滤，得到戊二醛一脂质体液；

向每1～5mL声诺维(SonoVue，Italy，Bracco)微泡混悬液(按照产品说明书操作，将5mL 0.9％生理盐水推入声诺维超声造影剂冻干粉瓶中配置而得)中加入3～7mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基，混合均匀后得到氨基化微泡混悬液；

按1:(1～3)的体积比向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，在15～30℃下混合反应2～5min，得到载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。

所述的步骤1)中将每2～10mg的水飞蓟宾溶于5～20mL无水乙醇中。

所述的步骤1)中设置旋转蒸发仪的温度为20～30℃；

所述的步骤1)中将每5～20mL原料溶液制成的薄膜用20～40mL磷酸缓冲液进行溶解。

所述的步骤1)中的超声分散是在冰浴中进行的，超声功率为80～120W，超声时间为5～15min。

所述的步骤1)中的微孔滤膜过滤是用孔径为0.2～0.8μm的微孔滤膜进行多次过滤。

所述的步骤1)和步骤2)中的磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每4～10h换液一次，透析48～72h。

所述的步骤2)中戊二醛水溶液的体积浓度为1～5％；含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液中载水飞蓟宾热敏脂质体的浓度为1～5mg/mL。

所述的步骤2)中的纤维素滤膜的孔径为200～1000nm。

所述的步骤2)中每毫升声诺维微泡混悬液中含40～50μg六氟化硫微泡。

相对于现有技术，本发明的有益效果为：