[发明专利]一种1‑乙氧羰基‑5‑甲基‑(3R)‑叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺。

背景技术

1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯是合成瑞舒伐他汀的关键中间体(Current Organic Chemistry,2010,14,816-845)。CN101735272公开了一种1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的制备方法，以二氯甲烷为溶剂，N-甲基吗啉为缚酸剂，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与氯甲酸甲酯合成了1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。WO2006091771则以甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单叔丁酯与氯甲酸乙酯合成了1-乙氧羰基-5-叔丁基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。目前，工业上主要是以3-TBDMSO戊二酸酐为原料，选择适当的手性亲核试剂，经过一系列化学反应，最后得到(R)-3-TBDMSO戊二酸单甲酯及其衍生物。直接手性试剂法采用先合成支链手性试剂，得到3-TBDMSO戊二酸单甲酯的R-型对映体，然后再进行还原。如Terry Rosen(Donald S.K.,Mary F.M.,Jack Z.G.,Practical synthesis of an enantiomerically pure synthon for the preparation of mevinic acid analogues,The Journal of Organic Chemistry,1991,56:3744-3747；Rosen T,Watanabe M,Heathcock C.H.,A convenient assay for the optical purity of monomethyl 3-hydroxypentanedioate,The Journal of Organic Chemistry,1984,49:3657-3659)用(-)-苯乙胺作为手性试剂，使3-TBDMSO戊二酸酐发生开环反应，最终合成手性单酯。Toshiro Konoike等(Konoike T,Araki Y,Practical synthesis of chiral synthons for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors,The Journal of Organic Chemistry,1994,59:7849-7854)以(R)-(-)-苯甲基扁桃体盐作为手性试剂，将3-TBDMSO戊二酸酐发生开环反应，并在-78℃下反应最终得到3-TBDMSO戊二酸单甲酯对映体混合物，混合物中两种对映体的比例为9∶1。Peter Wipf等(Peter Wipf,Michel Grenon,Toward the total synthesis of lophotoxin-Newmethodologies and synthetic strategies,Can.J.Chem.,2006,84:1226-1241)报道了在过量甲醇存在下，用30mol％奎宁((DHQD)2AQN)催化3-取代戊二酸酐在-40℃下反应70小时，生成相应的手性单酯，酸酐转化率达90％以上。WO2008/130678A2中报道了用4-二甲氨基吡啶催化3-TBDMSO戊二酸酐与叔丁醇在30～32℃反应20小时，生成相应的手性单酯，产品用气相色谱检测，产率为57.69％，纯度为87.78％。

从1990年以来，就有许多关于用酶催化酸酐或二酯生成纯度较高的手性单酯的报道。3-TBDMSO戊二酸酐和3-TBDMSO戊二酸二甲酯均为潜手性化合物，能在脂肪酶或蛋白酶催化下，发生部分酯化或解酯反应，生成相应的手性单酯。R.Ohrlein等(Ohrlein R,Gabriele Baisch,Chemo-enzymatic approach to statin side-chainbuilding blocks,Adv.Synth.Catal.,2003,345:713-715)用α-胰凝乳蛋白酶在pH7.8的磷酸缓冲液中催化3-甲氧乙酰基戊二酸二乙酯半水解，生成相应的手性单乙酯，产率为94％，对映体过量值高达98.2％。