[发明专利]一种荧光化合物及其在医药上的用途

说明书

技术领域

本发明涉及特异性分子识别诊断试剂领域，更具体地说，涉及一种具有淀粉样斑块亲和力的荧光化合物，以及该类化合物在显像淀粉样斑块的方法中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。目前我国已提前进入老龄化社会，大约有600万人患AD，数量居世界各国之首，且患病人数以每年30万以上的速度递增。我国65岁以上人群患病率达7.2%，且AD患者正在向年轻化趋势发展。AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风的导致老人死亡的第四大杀手。AD不但严重影响中老年人的生活质量，而且给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。由于AD病因复杂，确切的发病机理目前仍不清楚，临床上主要通过评价患者的认知功能损伤来诊断，确诊患者多已进入病程的中晚期而延误了治疗。缺乏有效的检测手段，已成为AD早期诊断与治疗的重大障碍。

在AD患者脑内，以β-淀粉样蛋白（Aβ）为主要成分的淀粉样斑块（Aβ斑块）是AD最为显著的病理性标志之一。Aβ斑块在AD发病前的数十年已开始出现，是AD最早的神经组织退化标志和重要病理学特征，淀粉样级联假说提出神经细胞外纤维状Aβ斑块的形成是AD病理发生发展的关键事件，并最终导致认知功能障碍（Hardy J, et al. Science. 2002, 297(5580), 353–356）。近年来，Aβ斑块形成的预防和逆转成为治疗AD的目标之一，抑制Aβ斑块在脑内的产生和蓄积的药物和疗法得到了广泛研究。

除了AD外，Aβ斑块也存在于其他疾病，如脑淀粉样血管病、淀粉样心肌病、淀粉样多发性神经病、系统性老年淀粉样变和伴有淀粉样变的遗传性脑出血等。因此，研发具有特异性结合Aβ斑块的配体（Aβ分子探针）引人关注。利用Aβ分子探针和分子成像技术进行Aβ斑块的显像，可实现无创、实时的Aβ斑块的体内示踪与检测，进而为AD等疾病的早期诊断、疗效监测以及治疗药物的研究等提供极大便利。

过去的数年间，已有较多放射性Aβ分子探针进入临床试验阶段，如[¹¹C]PIB （Klunk WE,et al. Ann. Neurol. 2004, 55(3), 306–319）、[¹⁸F]GE-067（Koole M, et al. J. Nucl. Med. 2009，50(5), 818-822）、[¹⁸F]BAY-94-9172（Rowe CC, et al.Lancet. Neurol. 2008, 7(2), 129-135）、[¹⁸F]AV-45（Wong DF, et al. J. Nucl. Med.2010, 51(6), 913-920）等。但是放射性显像剂的应用也受一些因素限制，比如放射性显像剂所发出的射线对人体具有一定的辐射损伤、需要医疗机构配套有生产放射性核素的回旋加速器等。

相较之下，光学成像具有安全无放射性、数据采集时间短以及成本低廉等诸多优势，近年在医学诊断等中的应用受到广泛重视；尤其是新兴的近红外荧光成像技术，在其光谱范围内，生物组织的自发荧光干扰较小，组织背景荧光信号很低，且穿透组织距离可高达数厘米。因此，研发具有Aβ斑块亲和力的荧光显像剂（分子探针），将具有非常重要的科学意义和实际价值。然而目前Aβ荧光分子探针的研究总体上进展不大。基于上述技术背景，有必要提出一种新的化合物，以做为Aβ斑块的荧光显像剂应用于AD等疾病的早期诊断、疗效监测以及治疗药物的研究。

 此外，根据核医学成像的特点，运用标准的核素标记技术，放射性标记同一Aβ分子探针，可进行光学成像的验证，提高脑内Aβ斑块成像的准确性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，现有荧光显像（造影）剂的荧光团常具有较大的分子结构且带有电荷，因而不适合应用于脑内Aβ斑块的显像剂。本发明提供一种小分子荧光化合物，其结构中的推电子基团和拉电子基团，形成推-拉电子作用的共轭结构，并通过碳碳双键增加π-π*跃迁的共轭体系，使化合物分子产生的荧光向近红外光区移动，同时其结构整体又满足了与Aβ斑块的亲和力。

 本发明的目的在于提供具有Aβ斑块亲和力的荧光化合物及其应用。

    为了实现本发明目的，本发明的具有Aβ斑块亲和力的荧光化合物，统称为“PAD类化合物”，其结构如式（I）所示：