[发明专利]左卡尼汀联合L-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了含有左卡尼汀和L‑精氨酸的药物组合物，用于联合制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用，尤其是制备治疗糖尿病视网膜病变的视网膜神经损伤和Müller细胞损伤药物中的应用。本发明通过细胞和动物实验证明，与单独使用左卡尼汀相比，联合L‑精氨酸可以更加有效地保护糖尿病视网膜病变神经损伤，尤其是糖尿病视网膜病变的视网膜神经损伤和Müller细胞损伤，达到了协同增效的技术效果。

技术领域

本发明涉及左卡尼汀联合L-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用。

背景技术

随着人类生活水平的普遍提高及人均寿命的延长，目前国内外糖尿病的发病率较以往显著升高。糖尿病有许多并发症，其中糖尿病视网膜病变(retinal retinopathy，DR)是其在眼部的最常见、最严重的微血管并发症之一，是主要致盲性眼病之一，主要是由于视网膜微血管发生病变从而引起视网膜一系列的病理改变，其发病率及严重程度随着糖尿病病程的延长而增耐。有研究报道糖尿病病程如果长达5年，则DR发病率可达44.4％，如糖尿病病程达7年，则DR的发病率可高达56％。

目前认为DR的基本病理学改变如下：①周细胞的选择性丢失；②基底膜的增厚；③微血管瘤的形成；④内皮细胞的增生；⑤新生血管的形成。其中周细胞的选择性丢失被视为其最早期的病理学改变。正常视网膜毛细血管中周细胞与内皮细胞的数量之比约为1∶1，而在糖尿病及其并发症患者中，两者比值约为1∶4，甚至更低。近年的研究表明，糖尿病视网膜病变的发生与氧化应激有关。氧化应激反应是指化学因素和环境因素引起体内自由基增加，导致抗氧化酶活力降低，DNA损伤，从而促进肿瘤生长、心血管疾病及细胞凋亡。在眼部，通过刺激细胞凋亡，破坏细胞膜的完整性，造成视网膜的不可逆损伤。高血糖使葡萄糖的有氧氧化增强，表现为在三羧酸循环过程产生的电子增多、线粒体的质子梯度增加，进而漏出的电子与O2结合生成O2-，即活性氧(ROS)产生增加，导致氧化应激反应。Takeshi Nishikawa等研究表明：高血糖能增加线粒体ROS的产生，而这一过程又与糖尿病血管病变的发生有关。ROS宜攻击不饱利脂肪酸，而视网膜又是富含多不饱和脂肪酸的膜组织，并且相较于其他组织，对氧气的摄取能力利葡萄糖的氧化能力更强。所以糖尿病病变时，视网膜容易受到氧化应激的损伤。除此之外，高血糖能引起机体多条代谢通路反应改变，包括蛋白质非酶糖基化终产物(AGEs)形成、蛋白激酶C激活、多元醇代谢异常、氨基已糖途径激活，同时也促使各种炎症因子和细胞粘附因子的表达增多等。上述一系列病理生理改变导致视网膜血管壁周细胞死亡、基底膜增厚，使血管壁机能不全，破坏了血-视网膜屏障功能，进而导致渗透压增高，细胞水肿。

神经胶质细胞(neuroglial cell)又称神经胶细胞、胶质细胞，是神经系统的组成单位之一。近年来研究表明，视网膜Müller细胞是视网膜中最主要的胶质细胞，也是一种特殊化的神经胶质细胞，具有维持视网膜正常结构、参与构成血-视网膜屏障、支持和营养神经元、调节神经递质循环等生理功能。其在视网膜病变的多种病理过程中起着非常重要的作用。

由于糖尿病性视网膜病变的发病机制复杂，一直以来都缺乏有效的治疗手段。激光和手术治疗不能阻止DR的病情发展。随着对DR发病机制的深入研究，人们发现药物治疗可以阻断DR发病的多个途径。但目前常用的药物如抗血管内皮生长因子和糖皮质激素等等，在评价其治疗有效性及远期安全性等方面备有争议。因此，寻找安全有效的药物，用于DR的早期治疗，对降低致盲率尤为重要。