[发明专利]阿片样物质受体的正向变构调节剂和沉默变构调节剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年1月4日提交的美国临时申请序列号61/748,946的优先权，所述申请通过引用并入本文。

发明描述

此处随附含有参考文献(1)至(34)的参考书目，其各自通过引用并入本文。

本发明在本文中关于两种化合物进行具体描述，即，BMS-986121和BMS-986122(显示于图1)，其出于例举的目的呈现。

本发明的申请不意欲在范围中限于这两种化合物。相反，本发明的申请意欲覆盖发挥功能以提供本发明的所需方面的任何化合物。具体而言，本发明可适用的化合物包括发挥功能以结合阿片样物质受体且增强正构激动剂的结合亲和力或效力(或两者)的任何化合物。

G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，包含跨质膜蛋白，所述跨质膜蛋白经由质膜的内表面上的异源三聚G蛋白转导信号，导致参与细胞功能的许多方面的细胞内信号传导级联(1)。这些GPCR的细胞表面位置、组织分布和多样性使其成为药物干预的理想目标。实际上，约30％的市售药物靶向特异性GPCR活性(1, 2)。

阿片样物质受体是GPCR的A类家族的成员。存在四种阿片样物质受体类型(μ，δ，κ和ORL1)，其共享约60％氨基酸同一性(主要在跨膜结构域中)，并且通过异源三聚G蛋白的Gi/o家族信号传导，导致腺苷酸环化酶的抑制、离子通道活性的调节和细胞中的转录变化(3)。阿片样物质受体(和许多其他GPCR)也可以通过非G蛋白介导的途径信号传导，所述途径之一通过β-抑制蛋白募集至受体而起始。β-抑制蛋白参与受体脱敏和内化/再循环(4, 5)。阿片样物质受体是控制疼痛的关键目标，并且吗啡及其衍生物通过在阿片样物质受体、特别是μ阿片样物质受体充当激动剂而诱导疼痛缓解(6, 7)。阿片样物质受体已被广泛研究，因为需要更好地控制疼痛，同时试图减少或消除不良副作用。这些副作用包括耐受性、呼吸抑制、便秘、异常性疼痛和依赖(3, 8)。

为了克服这些副作用，研究已集中于开发更选择性的激动剂（其相比于其他阿片样物质受体类型靶向一种特异性阿片样物质受体类型），或部分激动剂(其与完全激动剂相比具有降低的效力)或联合治疗中一起使用的激动剂(9, 10)。然而，这些不同方法具有的单一共同性在于它们靶向该受体的正构(内源性)激动剂结合位点。已经用其他GPCR成功地使用的一种不同的方法是发现和开发变构配体，其相比于其正构对应物可以具有特定优点。

GPCR的变构配体结合受体上的位点，所述位点不同于结合正构(或内源性)激动剂的位点(11, 12)。变构调节剂(AM)可以在目标蛋白表现出一定范围的活性。正向变构调节剂(PAM)可以不具有任何内在效力，但是，当它们结合受体时增强正构激动剂的结合亲和力或效力(或两者)。负向变构调节剂(MAM)不具有任何内在效力，但是，当它们结合受体时抑制正构激动剂的结合亲和力或效力(或两者)。沉默变构调节剂(SAM)，也被称为中性变构配体(NAL)，结合于所述受体，但对正构激动剂亲和力或效力没有影响。然而，SAM可以在相同的变构位点充当竞争性拮抗剂，阻断PAM或NAM活性。尽管从治疗的观点来看不是特别有用，但SAM可以是显示假定的PAM或NAM效应是受体介导的有效工具。最后，变构激动剂可以结合和产生受体的直接激动剂活化，甚至在正构激动剂不存在的情况下。

变构配体具有与正构配体相比表现出相同家族中的GPCR亚型之间更大的选择性的潜能。对于一些GPCR已经证明了这一点，包括促代谢型谷氨酸受体、腺苷受体和毒蕈碱受体(13-17)。假设这种增加的选择性基于置于结合相同的内源性配体的密切相关的受体亚型之间的正构位点的进化限制。变构位点可以不需要这种进化限制。

尽管对于阿片样物质受体存在高选择性的正构激动剂配体，PAM的额外优势为作为疼痛控制中的潜在疗法的阿片样物质受体PAM提供了有趣的机会。