[发明专利]气溶胶化伊洛前列素的给药

说明书

技术领域

本发明涉及通过气溶胶疗法治疗患者的方法、组合物和试剂盒。

背景技术

伊洛前列素(Iloprost)为合成的前列环素类似物。其模拟前列环素(也称为PGI₂或依前列醇(epoprostenol))的至少一些生物活性，已知前列环素减少动脉阻力、抑制成纤维细胞生长、降低血小板凝聚，并且人们认为其参与在抗炎和抗促有丝分裂过程中。根据IUPAC，伊洛前列素的化学名称是5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-环[3.3.0]辛-3-亚基}戊酸，但其也称为(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ^2(1H),Δ-并环戊二烯戊酸。更精确而言，伊洛前列素是指4R和4S非对映体约53:47比例的混合物。其是油性物质并可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和pH 7的水性缓冲液，微溶于pH 9的水性缓冲液，并且极微溶于蒸馏水以及pH 3和pH 5的水性缓冲液。分子式为C₂₂H₃₂O₄，其对应于360.49的分子量。

伊洛前列素用于治疗肺动脉高血压、硬皮病、雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)和某些类型的缺血。其可作为用于吸入的水溶液(在美国由Actelion Pharmaceuticals销售，并且在欧洲和一些其他国家由Bayer Pharma销售)来获得，其以气溶胶形式治疗肺动脉高血压。也由Bayer Pharma和Actelion销售的伊洛前列素的可注射制剂也用于治疗PAH。可以1mL安瓿的形式来获得，其中伊洛前列素浓度为20μg/mL。在某些国家，也以其他尺寸的小瓶和浓度来销售。

根据美国的处方信息(2011年12月发布的版本)，中的无活性成分是氨丁三醇、乙醇、氯化钠、用于调节pH的盐酸以及注射用水。该制剂也可描述为包含呈伊洛前列素氨丁三醇形式(即伊洛前列素的氨丁三醇盐)的伊洛前列素。

肺高血压(pulmonary hypertension)(PH)是严重且可能危及生命的疾病，其特征在于肺循环中的血压升高，通常伴随头晕、昏厥、呼吸急促和运动耐受力不足(exercise intolerance)。目前，WHO将肺性高血压(PH)分为5类，其中肺动脉高血压(PAH)为I类。肺动脉高血压可进一步区分为原发性肺动脉高血压(IPAH)和遗传性肺动脉高血压(HPAH)以及其他形式，后者是因摄入药物和毒素所引起的或与其他疾病(例如结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高血压、先天性心脏病、血吸虫病(shistosomiasis)或慢性溶血性贫血)有关。

通常认为前列环素和前列环素类似物是最有效的治疗选择，尤其对于严重的肺动脉高血压。前列环素本身或依前列醇可作为可注射制剂来使用，其需要通过中央静脉导管来输注。其非常不稳定并且甚至在给药期间也需要冷却。更稳定的合成前列环素类似物是曲前列尼尔(treprostinil)其可静脉内或皮下给药；然而，皮下注射通常很疼。伊洛前列素具有较长的清除半衰期，其可静脉内或通过吸入给药。最近，已将曲前列尼尔的可吸入形式引入市场。

可吸入伊洛前列素以两种浓度(分别为10μg/mL和20μg/mL)销售，并且每天使用吸入器系统、Venta或吸入器系统给予6至9次。和吸入器是市场上不再销售的喷射式喷雾器。Venta是超声喷雾器，而系统(其是目前推荐的吸入系统)是基于更先进的振动网格式喷雾器技术。使用具有10μg/mL伊洛前列素的制剂和一种喷射喷雾器给予2.5μg单一剂量伊洛前列素的耗时约4至5分钟，而5.0μg剂量耗时约8至10分钟。在使用系统时给药持续时间略短，分别需要约3.2分钟(对于较低剂量，2.5μg)和约6.5分钟(对于较高剂量，5.0μg)(参见10Mikrogramm/mlfür einen Vernebler,Fachinformation,Bayer Pharma，2011年7月)。5μg单一剂量也可使用具有20μg/mL伊洛前列素的制剂来给药(在可获得该制剂的国家)，其在使用吸入器系统时吸入耗时约4分钟。然而，在实践中，患者经常经历比来自受控临床试验报导的更长的吸入时间(10至15min)。