[发明专利]用于调节TOSO活性的方法和组合物

说明书

本发明进一步涉及用于调节Toso蛋白的活性的方法和组合物。本发明进一步涵盖使用包括可溶性Toso蛋白的组合物治疗与炎症、自身免疫性病症和癌症相关的病症。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年3月16提交的美国临时申请号61/612,183、 2012年5月11日提交的美国临时申请号61/646,143和2012年11月 29日提交的美国临时申请号61/731,428的优先权的权益，所述临时申请的内容出于所有目的以引用的方式整体明确地并入本文。

发明背景

Toso或Faim3(Fas细胞凋亡诱导分子3)是最初通过Jurkat细胞 (一种T细胞白血病家系)中的逆转录病毒过量表达筛选而表征的单个跨膜细胞表面受体，其作为Fas-诱导的细胞凋亡性细胞死亡的介体 (Hitoshi，Y.等人，Toso，a cell surface，specificregulator of Fas-induced apoptosis in T cells.Immunity，1998.8(4)：p.461-71)。后续研究已经表明 Toso是IgM的难以捉摸的受体。Toso的表达还似乎与慢性淋巴细胞性白血病或CLL的特别侵袭性的形式相关。

需要表征Toso的体内作用以便鉴别其作为治疗靶标和用于包含能够结合Toso和/或调节其活性的药剂的组合物的用途。

发明概述

因此，本发明提供用于调节Toso活性和治疗与Toso有关的疾病和病症的方法和组合物。

一方面，本发明提供一种治疗受试者中的自身免疫性病症的方法，所述方法包括用含有治疗有效量的可溶性Toso蛋白的组合物治疗所述受试者的步骤。在示例性实施方案中，自身免疫性病症是但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮或I型糖尿病。

另一方面，本发明提供一种治疗受试者中的II型糖尿病的方法，所述方法包括用包含治疗有效量的可溶性Toso蛋白的组合物治疗所述受试者的步骤。

一方面，本发明提供一种治疗受试者中的哮喘的方法，所述方法包括用包含治疗有效量的可溶性Toso蛋白的组合物治疗所述受试者的步骤。

另一方面，本发明提供通过向受试者施用具有SEQ ID NO：5或 6的氨基酸序列或其片段或缺失变体的可溶性多肽来治疗所述受试者中的糖尿病、哮喘、多发性硬化症或类风湿性关节炎的方法。在其它实施方案中，受试者中的Toso活性在受试者中被降低。在仍然其它实施方案中，本发明提供通过施用包含SEQ ID NO.1-25中的任何一个或多个的氨基酸序列的可溶性多肽来治疗受试者中的糖尿病、哮喘、多发性硬化症或类风湿性关节炎的方法。

另一方面，本发明提供治疗受试者中的癌症、过敏症、COPD、高IgM综合征、狼疮或中性白细胞增多症相关的病症的方法，所述方法包括用包含治疗有效量的可溶性Toso蛋白的组合物治疗所述受试者的步骤。

在其它实施方案中并且根据上述中的任一项，本发明的可溶性 Toso蛋白包括NP_005440.1(人Toso同种型a)的氨基酸残基氨基酸 P21至G251(参见Shima等人，Int.Immunol.，2010，其特此出于所有目的并且特别是出于涉及Toso的胞外结构域的所有教导的目的而整体并入)。

在仍然其它实施方案中并且根据上述中的任一项，本发明的可溶性Toso蛋白包括人Toso蛋白的胞外结构域。在其它实施方案中，本发明中使用的可溶性Toso蛋白包括SEQID NO：7的氨基酸残基18-253。