[发明专利]方法

说明书

在此披露了Akt3作为一种生物标志物用于检测一位受试者中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生的用途以及Akt3抑制剂用以治疗癌症的用途。还披露了用于通过测量Akt3表达和/或活性来检测一位受试者中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生的不同方法。

发明领域

本发明涉及药物研发和癌症治疗的领域。具体而言，本发明涉及蛋白质激酶的领域，并且更具体而言涉及对癌症的预后和治疗的方法。

发明背景

Akt

Akt(蛋白激酶B)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已知其涉及于不同的细胞过程中，包括增殖、运动、生长、葡萄糖稳态、生存和细胞死亡。Akt是PI3K/Akt通路的三个主要组分(磷脂酰肌醇3-激酶，其拮抗剂PTEN和Akt)之一。在该通路中的组分的突变属于癌症中最频繁观察到的突变，并且发现于高达70％的乳癌中。在人类中，有三个Akt家族成员，Akt 1、Akt 2和Akt3，它们是从不同的基因转录。关于Akt的多数研究公开物提及Akt1或Akt而没有特别说明哪个家族成员，导致在家族成员之间不加区分的泛-Akt抗体的广泛使用。三种亚型中，关于Akt3已知最少。事实上，最近的综述文章“在乳腺发育和癌症中的关键信号传导节点，在乳腺上皮细胞中PI3激酶的信号传导下游：在3个Akt中的作用(Key signallingnodes in mammary gland development and cancer.Signalling downstream of PI3kinase in mammary epithelium:a play in 3 Akts)”(威肯登(Wickenden)JA和沃森(Watson)CJ，《乳癌研究》(Breast Cancer Research)2010，12，202)中，Akt3提及仅三次：一次用以确立其存在，一次用以指出它显现具有在正常乳腺发育中的小作用，并且一次用以指出它在怀孕和哺乳期间不影响Stat5a磷酸化。

对于Akt1、Akt2和Akt3在正常发育中的作用已经在基因敲除小鼠中进行了研究，揭露了Akt1对于整体生长是重要的(基因敲除小鼠大体上是健康的，但具有降低的生长)，Akt2主要涉及葡萄糖代谢(基因敲除小鼠正常生长但显示具有胰岛素耐受性)，并且Akt3在脑发育中是重要的(参见，例如达姆勒(Dummler)B，亨明斯(Hemmings)BA，PKB/Akt亚型在发育与疾病中的生理作用(Physiological roles of PKB/Akt isoforms in developmentand disease).《生物化学学会学报》(Biochem Soc Trans)2007；35:231-5)。Akt1和Akt2的更普遍作用由它们遍及全身的广泛表达表明，而Akt3在脑、肾和心脏中具有更受限制的表达。

Akt被视为一种用于癌症治疗的受关注靶标，并且Akt抑制单独地或与标准的癌症化疗剂组合已经被假定为可以降低细胞凋亡阈值并优先杀死癌细胞(林黎(Lindley)CW，《医药化学当前论题》(Curr Top Med Chem)，10，458，2010)。最近的综述意图抑制作为癌症中最常见的突变家族成员的Akt成员关键点Akt2，并且表明Akt1和Akt2的抑制将是最优的(梅特曼(Mattmann)ME等人“用小分子和生物制剂抑制Akt：专利格局的历史性观点和当前状态(Inhibition of Akt with small molecules and biologics:historicalperspective and current status of the patent landscape)”，《关于医疗专利的专家观点》(Expert Opinion on Therapeutic Patents)，21，1309，2011)。与其他激酶相比，在此综述中覆盖的许多化合物对Akt具有弱的选择性并且总体上聚焦于Akt1。在此综述中评论的在不同家族成员之间具有选择性的化合物占优势地抑制Akt1和/或Akt2而不是Akt3。