[发明专利]一种硫普罗宁晶体化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种硫普罗宁晶体化合物及其制备方法。

背景技术

硫普罗宁（Tiopronin），化学名为N-（2-巯基丙酰基）-甘氨酸，是一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，可广泛用作化疗及放疗保护剂、保肝剂及重金属解毒剂。硫普罗宁毒性较低，适宜慢性病的长期治疗，国外在临床上有广泛的应用。20世纪90年代中期，国内批准生产，现已在临床上广泛应用，硫普罗宁是具有如下化学结构的化合物。

硫普罗宁侧链上的游离巯基（-SH）是人体新陈代谢的保护剂，它通过清除体内自由基，保护肝线粒体结构及多种物质代谢酶，参与干细胞蛋白代谢与糖代谢，维持干细胞内谷胱甘肽含量，增强肝脏的解毒功能，以对抗各种肝损害，保护干细胞结构，改善肝功能，促进肝细胞修复与再生，用于恢复肝脏功能和慢性肝炎的辅助性治疗。

硫普罗宁极易溶于水，稳定性差，尤其是在水中的稳定性差，有文献显示硫普罗宁在水溶液中易被金属离子和光照催化氧化游离巯基（-SH），并分解产生大量的副产物，使产品的纯度下降，这无疑会影响该产品药用的安全和有效使用。

目前国内文献大多都是通过工艺过程的控制，以乙酸乙酯进行精制得到硫普罗宁的晶体。此方法工艺过程控制难度大，生产周期长，生产成本大，对中间体杂质α-氯代丙酰甘氨酸的控制不理想，往往超过国家标准。

针对此，CN103058901A公开了一种硫普罗宁的精制方法，具体为：将硫普罗宁溶解于酯类溶剂、烷酮类两种溶剂混合溶剂或酯类溶剂、烷酮类、脂肪烷烃类溶剂三种溶剂混合溶剂中，通过析晶工序达到硫普罗宁杂质去除效果。虽然通过此方法使硫普罗宁中杂质a-氯代丙酰甘氨酸的去除效果明显，但是所得到的硫普罗宁的稳定性并没有得到改善。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要的质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其稳定性、溶解性等存在显著差异，从而使制剂具有不同的稳定性、导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

现有技术中，硫普罗宁呈白色结晶性粉末，有固定的熔点。是否可以通过改变硫普罗宁结晶的条件来得到一种新晶型的硫普罗宁化合物，从而改善其稳定性。本发明人在对硫普罗宁进行了大量的研究后，不断改变结晶工艺和结晶条件，惊喜地得到了一种硫普罗宁的新晶型化合物，通过稳定性试验惊喜地发现该硫普罗宁新晶型化合物较现有技术相比具有改善的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫普罗宁晶体化合物，该晶体化合物具有良好的稳定性。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种硫普罗宁晶体化合物，所述的硫普罗宁晶体化合物的结构式如式（I）所示：

该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。化合物不同的固态内部分子排列方式，导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度等也各有差异。据此，本发明人试图通过改变硫普罗宁化合物的固体内部分子排列的结构，从而改善硫普罗宁化合物的理化性能，以期得到一种理化性能更好的硫普罗宁化合物。

本发明人在对原料药硫普罗宁进行了大量的研究后通过改变结晶方法、调整结晶条件等得到了一种不同于现有技术的硫普罗宁化合物，并且通过稳定性试验惊喜地发现本发明所提供的硫普罗宁晶体化合物具有显著改善的稳定性。

本发明的目的还在于提供所述的硫普罗宁晶体化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）将硫普罗宁粗品溶于水中，得到硫普罗宁水溶液，过滤，滤液备用；