[发明专利]一种阿那曲唑异构体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备，特别涉及一种抗肿瘤药物阿那曲唑的同分异构体的制备方法。

背景技术

抗肿瘤药阿那曲唑(Anastrozle),化学名为1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑,是由英国Zeneca公司开发的选择性非甾体类芳香酶抑制剂,于1995年在英国首次上市。

阿那曲唑的合成方法有多种，如：以下文献中报道的方法：

US2006189670

US2007281982

WO2009010991

上述方法得到的阿那曲唑产品中均存在少量阿那曲唑异构体，即化学结构如下的化合物：

该异构体作为阿那曲唑的杂质，具有不安全性，其含量需要加以控制并尽可能的从阿那曲唑制备过程中去除，为控制阿那曲唑产品质量的需要，需要获得阿那曲唑异构体的纯品作为对照品以用于阿那曲唑原料药的质量检测，为此本发明提供一种阿那曲唑异构体的制备方法同时建立一种阿那曲唑原料药的质量检测方法。

发明内容

本发明涉及一种阿那曲唑异构体的制备方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1，阿那曲唑中间体溴代物和1.2.4-三氮唑钠反应；

步骤2，反应完毕，加入盐酸和甲苯，分相，甲苯相用盐酸洗涤；

步骤3，盐酸相再用甲苯洗涤；

步骤4，盐酸相加乙酸乙酯提取，提取后乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到阿那曲唑异构体粗品；

步骤5，阿那曲唑异构体粗品加入异丙醇溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至室温析晶，过滤，得到阿那曲唑异构体。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，于二甲基甲酰胺（DMF）中加入阿那曲唑中间体溴代物，1.2.4-三氮唑钠，25～30℃反应30min；

步骤2，反应液中加入0.4mol/L稀盐酸和甲苯，分相，甲苯相用0.4mol/L稀盐酸洗两次，合并稀酸相；

步骤3，稀酸相用甲苯洗3-5次；

步骤4，稀酸相加乙酸乙酯提取，酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到阿那曲唑异构体粗品；

步骤5，阿那曲唑异构体粗品加入到二倍量异丙醇，40～45℃溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至室温析晶，降温至0℃养晶，过滤，得到阿那曲唑异构体，纯度99.16%。

上述反应的反应式如下：

反应溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）

其中所述阿那曲唑中间体溴代物，结构如下：

本发明制备得到的阿那曲唑异构体，其主要用于：阿那曲唑的杂质研究和产品的质量控制。可作为阿那曲唑异构体杂质检测过程中的对照品样品。

本发明的制备方法，主要优点在于：

使用污染小的试剂，制备步骤少，得到的阿那曲唑异构体纯度高，纯化收率高，成本低。

本发明还包括使用阿那曲唑异构体作为参考标记物进行含量测定的方法。

具体实施方案：

实施例1，阿那曲唑异构体的合成

（3）阿那曲唑异构体的合成

2000ml三颈瓶中加入25g溴代物和200mlDMF，室温下搅拌至澄清，控制温度25-30℃，加入9g三氮唑钠，加毕搅拌反应30分钟，反应结束加入250ml0.4mol/L稀酸和500ml甲苯，搅拌分相，有机相用0.4mol/L稀盐酸200ml、150ml处理两次，合并稀酸相，用甲苯300ml、200ml洗两次，而后用乙酸乙酯400ml、300ml提取两次，乙酸乙酯相加硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得阿那曲唑异构体粗品1.6g。

（4）阿那曲唑异构体的纯化：

阿那曲唑异构体粗品1.6g，加入3.2ml异丙醇，搅拌升温至40-45℃，全部溶解，加入0.02g活性碳控温搅拌30分钟，过滤，搅拌降温析晶，搅拌养晶1h，继续降温至0℃，搅拌养晶1h，过滤，用10ml冷异丙醇洗涤两次，50℃干燥8h，得到阿那曲唑异构体1.4g。纯度99.16%。

结构确证

（1）经质谱检测该化合物确定分子量为293，符合理论分子量；

（2）经核磁碳谱检测该化合物所属碳与理论结构中的碳数目、化学位移一致。

（3）经核磁氢谱检测该化合物所属氢与理论结构中得氢数目、化学位移一致。

氢谱解析：