[发明专利]一种吉法酯关键中间体的精制或反应液直接后处理的方法

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)化合物E-法尼基酸的精制方法或E-法尼基酸反应液直接后处理的方法，其化学名为(4E，8E)-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸，该化合物是制备胃粘膜保护药吉法酯的关键前一步中间体，属医药类领域。

背景技术

吉法酯是异戊间二烯化合物，最初由卷菜心提取而得，后由Adami等合成而得。用于治疗胃及十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，结肠炎，胃痉挛等。具有加速新陈代谢，调节肠胃机能和胃酸分泌，加强粘膜保护等作用。作用机制可能是直接作用于胃粘膜上皮细胞，增强其抗溃疡因子的能力。

吉法酯(Gefarnate)化学名为(4E，8E)-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸-(2E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，其化学结构式如下式所示。

专利CN101475476A和专利CN101805260A及相关文献报道的吉法酯合成路线中，均采用E-橙花叔醇为起始原料，通过系列反应，然后碱性条件下水解并经酸化得到式(I)化合物(4E，8E)-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸。最后与香叶醇酯化得到吉法酯。

专利CN101475476A：

专利CN101805260A：

吉法酯为脂溶性油状物，不溶于水，极性非常小，无法通过重结晶或萃取等方法除去杂质，尤其除去脂溶性杂质；吉法酯在空气中不稳定，易被氧化，吉法酯沸点高，对高温不稳定，实际操作中，无法通过精馏提纯。现有工艺，对吉法酯反应液通过浓缩去掉前馏分后，采用硅胶柱上柱分离，用复合有机溶剂洗脱，收集洗脱液，减压浓缩后得到成品吉法酯。该精制工艺并不能很好的去掉部分杂质，尤其不能有效的去除沸点高的脂溶性杂质。从而导致成品吉法酯纯度不高，无法完全达到日本药典标准。

鉴于吉法酯的特性及不稳定性，无法通过对吉法酯的最后精制，完全除去所有杂质，尤其脂溶性杂质。需对各步中间体，尤其对吉法酯前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸进行精制。吉法酯合成的起始原料E-橙花叔醇、系列中间体和前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸均为脂溶性油状物，不溶于水，极性非常小，亦无法通过重结晶或萃取等去除杂质，尤其除去脂溶性杂质；式(I)化合物E-法尼基酸对高温及空气不稳定，亦无法通过精馏提纯。

在以CN101805260A、CN101475476A为代表的专利中，前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸的反应液后处理或精制，主要通过对E-法尼基酸碱性乙醇溶液浓缩至干，用乙醚打浆，离心分离，得E-法尼基酸盐；或对E-法尼基酸碱性溶液，加入其他有机溶剂分散析晶，得E-法尼基酸盐，然后用水溶解，用酸调节至酸性，再用乙醚等有机溶剂萃取，水洗，减压浓缩有机溶剂后得E-法尼基酸。实际操作中，发现两代表方法均不能很好的去除E-法尼基酸杂质，尤其脂溶性杂质，从而导致成品吉法酯纯度不高，且中间过程均经过固体析出，离心分离，操作繁琐，收率偏低，摩尔收率约60％。

基于吉法酯的药学价值及良好的市场前景，及现有技术不能很好的去除吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的杂质，尤其脂溶性杂质，从而导致成品吉法酯纯度不高。探索一条除杂效果好，操作简便，收率较高，且适合工业化生产吉法酯前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸反应液的后处理或精制工艺非常重要。

发明内容

本发明人经过对吉法酯关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸的特性、反应液后处理及精制方法深入研究，并经多次试验，提供了一条除杂效果好，操作简便，收率较高，更适合于工业化生产的反应液后处理或精制方法。本发明所述的方法能够有效去除吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的杂质，使酯化反应后成品吉法酯完全达到并高于日本药典标准，纯度可达到99.5％，且操作简便，收率高。

根据本申请的一个实施方式，其提供了一种吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的反应液后处理或精制方法，该方法包括以下步骤：

步骤①取E-法尼基酸粗品，加碱水溶液，室温搅拌溶解均匀；或直接将中间体E-法尼基酸的反应液(碱性条件下水解反应液完毕)，减压浓缩有机溶剂至尽，加入纯化水，室温搅拌溶解均匀。

步骤②水相用有机溶剂洗涤(除脂溶性杂质)，弃去有机相，水相加入药用碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤脱碳(脱色，并除水不溶杂质)；