[发明专利]一种侧链修饰的长效GLP-1类似物的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及糖尿病相关的药物领域，具体而言，本发明涉及一种具有侧链的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类的体内半衰期的GLP-1类似物。本发明还涉及该GLP-1类似物的制备方法以及其在制备糖尿病药物中的应用。 

背景技术

本发明涉及的GLP-1(glucagon-likepeptide-1，以下简称：GLP-1)是主要由小肠L细胞分泌的一种37个氨基酸组成的多肽，其活性形式为GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2(Mojsov S,J Clin Invest.1987Feb;79(2):616-9)。GLP-1明显减低人用餐后的血糖，能刺激胰岛素的产生，同时还能起到一定减肥效应，并且不会引起低血糖症(Drucker D J,Diabetes.1998Feb;47(2):159-69)。近期研究还表明GLP-1有胰腺再生作用(Drucker D J,2003Dec;144(12):5145-8)。此外，因为GLP-1为完全人源化多肽，作为临床药物在安全上具有较大优势。然而，GLP-1(7-37)的血清半衰期仅仅为3-5分钟，每天多次注射给药在临床使用中非常不方便。 

目前已经有不少研究采用GLP-1类似物融合蛋白技术解决GLP-1类似物在体内的存留时间(CN90101167.3、CN200710018734.2、CN200410054397.9、CN01820232.2、CN200380110152.7、CN200510039265.3、CN200610127237.1、CN200910009642.7)，然而，现有的技术与临床理想的目标还有很大距离,普遍都还没有达到临床标准,最近Novo Norisk生产的利拉鲁肽为GLP-1类似物,其对GLP-1进行了棕榈酸的修饰,并于2009年于美 国上市。但是利拉鲁肽也存在半衰期短的问题，其剂型仍需每日注射。 

因此，目前存在对解决GLP-1体内半衰期短的方法的需求。 

发明内容

除非另外指出，本文所述的“Fmoc策略”是指以聚合物树脂作为固相反应基质，将氨基端Fmoc保护的氨基酸在偶联试剂的存在下依次缩合，从而合成多肽的合成方法。其具体方法参见Fmoc solid phase peptide synthesis:a practical approach,2000,Oxford University Press. 

本发明的一个目的是针对临床上GLP-1类似物在体内存留时间较短，需要每天注射给药的缺限，提供一种半衰期较长的GLP-1的类似物。 

本发明的另一个目的是提供一种GLP-1类似物在制备治疗糖尿病的药物中的应用，以及该GLP-1类似物在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。 

本发明的又一个目的是提供一种以GLP-1类似物作为有效成分的药用组合物，其包含上述GLP-1类似物。其中，所述的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料,并且所述药物组合物优选为注射剂，进一步优选为冻干粉针或溶液注射剂。 

用于实现上述目的的技术方案如下： 

一方面，本发明提供一种GLP-1类似物，所述GLP-1类似物具有下列通式： 

⁷HAEGT FX₁₃SDV SSY X₂₀E X₂₂QAA X₂₆EFIAW LVKGR G³⁷

其中，X₁₃为苏氨酸或侧链修饰的赖氨酸（K-nX），X₂₀为亮氨酸或侧链修饰的赖氨酸（K-nX），X₂₂为甘氨酸或侧链修饰的赖氨酸（K-nX），X₂₆ 为赖氨酸(K-NH₂)或侧链修饰的赖氨酸（K-nX）；X₁₃、X₂₀，X₂₂和X₂₆中有且只有一个为侧链修饰的赖氨酸（K-nX），其中n=4～10，X为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸。 

所述的具有通式的GLP-1类似物，具有下列通式I： 

⁷HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK(nX)EFIAW LVKGR G³⁷

（I） 

其中n=4～10，优选为n=5～8；X为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸； 

优选地，所述GLP-1类似物为：