[发明专利]五酰基甘草苷和四酰基甘草苷及其制备方法

说明书

技术领域

木发明属于医药技术领域，主要涉及甘草苷的衍生物及其制备方法与应用，尤其涉及五酰基甘草苷和四酰基甘草苷及其制备方法。

背景技术

甘草苷可以由甘草属的多种植物豆科植物如甘草、胀果甘草或光果甘草的根茎中提取得到。

目前对于甘草苷的研究主要集中在药理方面，李海芳对甘草苷抗抑郁作用的药效学及机理进行了研究，制造CUMS模型，采用高效液相色谱-电化学检测器(HPLC-ECD)对大鼠脑内海马部位的单胺类神经递质及其代谢产物进行检测。结果显示模型组大鼠海马内5-HT、NE含量显著降低，甘草苷中剂量组(20mg/kg)能显著提高5-HT、NE水平(P＜0.05)，而对DA、DOPAC含量影响不明显。(李海芳甘草苷抗抑郁作用的主要药效学及机制研究[D］北京中医药大学2008)。杨云等采用Aβ25-35诱发原代神经细胞损伤，研究甘草苷对原代海马神经细胞的保护和营养作用，并总结出甘草苷能够对Aβ25-35导致的大鼠原代海马神经元损伤具有保护作用。(杨云，甘草苷对原代海马神经细胞的保护和营养作用[J]中国中药杂志，2008，33(4)：931-935)。丁选胜等研究了甘草苷对四氯化碳肝脏毒性的保护作用，四氯化碳能极显著升高灌流液中AST、ALT和XOD含量，造成肝脏毒性，当加入一定量的甘草苷时，升高的AST、ALT和XOD显著降低，说明甘草苷对肝脏毒性有明显保护作用(丁选胜甘草苷对CCl4肝脏毒性的保护作用[J]中药药理与临床，2002，18(6)：12-13)。此外，甘草苷对抗心律失常、治疗胃溃疡，抗氧化、抗肿瘤及咽炎的方面均有报道。

尽管对甘草苷的应用方面研究非常深入，吴青青等研究表明甘草苷、甘草酸及甘草提取物中相应成分在大鼠肠道的有效渗透系数Peff值均小于0.3，两种成分肠道吸收均较差(吴青青药学学报[J]2012，47(5)：657-663)。因此，开发溶性优良，促进吸收、增加生物利用度的甘草苷类药物具有重要的现实意义。通过对甘草苷的结构修饰，增加其脂溶性是提高甘草苷的生物利用度的一种有效的方法，为此我们制备出五酰基甘草苷和四酰基甘草苷。据我们所知制备此类酰基甘草苷衍生物尚未见报道。

发明内容

针对现有技术不足，甘草苷生物利用度低的现状，本发明提供一种酰基甘草苷衍生物五酰基甘草苷和四酰基甘草苷及其制备方法。

本发明通过以下技术方案予以实现：

本发明的目标化合物为五酰基甘草苷和四酰基甘草苷，根据甘草苷的结构特点先酯化再酰基化，得到酰基甘草苷衍生物。具体制备方法如下：

本发明的酰基甘草苷衍生物的制备方法包括如下步骤：(1)甘草苷与有机酸在矿酸的催化作用下生成四酰基甘草苷。(2)以四酰基甘草苷为原料，与酰化试剂进行酰化反应，得到六酰基的甘草苷。(3)重结晶，纯化四酰基和六酰基甘草苷。

上述步骤(1)中所用的甘草苷为市售符合国家药品标准的甘草苷，纯度在80～99.9％均可；酸为甲酸，乙酸，丙酸，正丁酸等酸类，酸的摩尔量为甘草苷摩尔量的1～10倍，优选2倍。反应中使用的矿酸为浓硫酸或浓盐酸，优选浓硫酸，催化剂的体积为溶液体积的8％～20％，优选15％。所述反应条件为回流，根据TLC监测决定反应时间。

上述步骤(2)中所述的酰基化试剂为酸酐或酰氯，可以为四酰基甘草苷与酰基化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5，优选1∶2。所述酰基化可以在常温或加热条件下进行，在加热条件下反应速度明显比常温快很多，优选加热条件，反应根据TLC监测决定反应时间。反应中所使用的酰基化试剂包含烷烃类或和苯环类。

上述步骤(3)中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、石油醚、正己烷、DMF或THF。

根据本发明的技术方案，可制得纯度大于98％的四酰基或六酰基的甘草苷，在酰基化产品中加入适当的辅料制成一定形式的药物制剂，包括片剂、胶囊、滴丸等，也可以加入适当赋形剂制成化妆品，还可以作为食品添加剂使用。

本发明通过简单高效的化学反应，制取出一类甘草苷酰基衍生物，方法简单易操作，产率高，反应生成的酰基化合物的选择性好，产物组成简单，容易分离纯化。只需通过重结晶就可得到较为纯净的产品，避免使用柱层析色谱分离过程。本产品用于药物开发，结构明确，合成产率高，成本较低，可以大量制备。

具体实施方式

实施例一：