[发明专利]一种氟-18标记的多巴胺D4受体显像剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学及医药技术领域，具体涉及一种氟-18标记的多巴胺D₄受体显像剂及制备方法，该显像剂为2-[4-(4-[¹⁸F]氟苄基)哌嗪-1-基甲基]吡唑并[1,5-α]吡啶。 

背景技术

多巴胺系统与运动控制、学习、认知等相关，是正常脑功能所必需的；多巴胺受体与精神系统障碍及精神分裂症、注意力缺乏多动症、帕金森症等密切相关。多巴胺D₄受体属于G-蛋白偶联受体，由387个氨基酸组成，其基因与D₂受体基因同属第11染色体，在11p15位置上。多巴胺D₄受体在精神分裂症病因发展中起着重要作用，编码D₄受体的基因与精神分裂症、成瘾行为之间可能存在着重要联系。多巴胺D₄受体与D₂、D₃受体同属多巴胺D₂样受体，它们在药理学特征上虽具有许多共同点，但在脑内的分布区域及含量上存在明显的不同。多巴胺D₄受体主要分布在皮质、海马、下丘脑、纹状体等区域，而且一般认为其含量低于D₂受体的含量。 

多巴胺D₄受体配基包括N-芳杂环化合物、7-氮杂吲哚类、苯基哌嗪类、苯并吡喃[3,4-c]吡啶-5-酮类等，根据它们对受体作用的不同，可分为激动剂和拮抗剂。多巴胺D₄受体激动剂主要用于注意缺陷多动障碍、帕金森症、情绪障碍等疾病的治疗，而拮抗剂常用作抗精神病药物。氯氮平是D₄受体拮抗剂中的典型代表，它能有效地治疗精神分裂症患者所表现的各种相关症状，而且几乎不引起锥体外副作应。由于氯氮平的独特疗效和人们对各种多巴胺受体亚型认识的逐渐深入，人们逐步开发出了一类新的抗精神病药物——非典型抗精神病药物。非典型抗精神病药，如氯氮平（Clozapine）对D₄受体表现出较D₂受体相对较大的亲和力、相对较强特异性，而典型抗精神病药物，如雷氯必利 （Raclopride）、氟哌啶醇（Haloperidol）尽管对D₄受体的亲和力大，但特异性小，甚至与D₂受体更易结合。 

随着PET技术的发展，放射性脑受体显像越来越显示其独特的优点，它能在体外定量地显示体内受体的数量和受体的分布，可以了解人类在正常生理状态及各种病理情况下脑受体功能的变化，对许多疾病的诊断和治疗起重要作用。 

要实现多巴胺D₄受体显像，必需找到合适的显像剂。 

氟-18由于其相对较长的半衰期(t_1/2=110分钟)，比较适合于较复杂的多步有机合成及临床应用，且许多药物中都含有氟原子。因此氟-18标记的多巴胺受体配基是D₄受体显像剂重要的发展方向之一。 

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种氟-18标记的多巴胺D₄受体显像剂，该化合物为2-[4-(4-[¹⁸F]氟苄基)哌嗪-1-基甲基]吡唑并[1,5-α]吡啶，其结构式为式（Ⅰ）所示： 

本发明的目的之二在于提供上述氟-18标记的多巴胺D₄受体显像剂的制备方法，该方法包括如下步骤： 

（1）将摩尔比为1.0:1.5～3.0的吡唑并[1,5-α]吡啶-2-甲醛和N-甲酰基哌嗪溶解在有机溶剂中，再加入还原剂，室温下搅拌20～24小时后加入冰水，混匀后用有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后经柱层析分离纯化得黄色固体2-[4-哌嗪甲醛-1-基甲基]吡唑并[1,5-α]吡啶； 

（2）将步骤（1）所得2-[4-哌嗪甲醛-1-基甲基]吡唑并[1,5-α]吡啶与3～10 mol/L的H₂SO₄在60℃-90℃反应10小时后冷却至室温，加入碱中和多余的酸，并形成碱性混合物，用有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后经柱层析分离纯化得浅黄色固体2-[4-哌嗪-1-基甲基]吡唑并[1,5-α]吡啶；