[发明专利]一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺。

背景技术

依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠黏膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量为4500道尔顿左右。1933年获得FDA批准，在美国上市，其主要作用机制在于通过与抗凝血酶及其复合物结合，抑制Xa因子和IIa因子的活性，其主要适应症包括:预防活动受限患者发生的深度静脉血栓、预防腹部手术收存在血栓栓塞并发症患者的深度静脉血栓、与阿司匹林合用预防不稳定型心绞痛和无Q波心肌梗塞患者发生的动脉血栓、与华法林合用用于无肺栓塞的急性深度静脉栓塞的患者、由各种原因引起的弥漫性血管内凝血、也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

依诺肝素钠具有较强的抗Xa活性和较低的抗IIa活性，因此相对于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用时间长、使用方便和出血作用少的优点。由于普通肝素在临床使用上的不便和具有较大的副作用，因此依诺肝素钠在临床上使用量远远大于肝素钠。

通过对依诺肝素钠结构和理化性质的分析，发现其主链上不饱和的半缩醛结构，使依诺肝素钠对热和氧化剂极不稳定，致使依诺肝素钠制剂在放置过程中，发生变质。

依诺肝素钠注射液通常的生产工艺为：将依诺肝素钠原料溶解在冷却后的注射用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按上述工艺生产出来的依诺肝素钠注射液的pH、颜色和活性稳定性方面较差，特别是加速实验过程中，加速实验后期，药液呈现稳定性不好的情况，包括pH出现较大幅度的下降、颜色发生明显变化、药液效价降低等，因此按照普通无菌工艺生产的注射液存在一定的质量问题。

专利CN102085178A通过氮气保护和pH调节工艺来增加溶液的稳定性，但实际操作繁琐，给生产带来不便的同时并不能从根本上解决水中氧含量的问题，导致溶液颜色在长期放置和加速试验中逐渐加深，引起活性下降。

发明内容

鉴于传统工艺并不能很好的解决依诺肝素钠注射液稳定性的问题，发明人通过大量试验筛选，找到有效解决现有技术中存在问题的途径。

本发明的目的在于提供一种性质稳定的依诺肝素钠注射液。

所述注射液是将添加指定类型的抗氧剂和调节pH工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。

所述的抗氧剂包含适量的维生素C和L-半胱氨酸。

维生素C又称抗坏血酸，是水溶性抗氧化剂，也是血浆中最有效的抗氧化剂，维生素C不仅有抗氧化作用，在一定条件下也有促氧化作用。试验发现L-半胱氨酸的加入，与VC相互协作，有效的减低了溶液中氧的含量，对依诺肝素钠注射液的稳定性有很好的提高作用。

所述的依诺肝素钠注射液由依诺肝素钠、维生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH调节剂调节注射液pH为5.5-7.5；

其中，所述的pH调节剂为HCl、醋酸或NaOH；

抗氧化剂加入量过小，抗氧化效果甚微；抗氧化剂加入量过大，影响药效，因此依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1:（0.01-0.1）:（0.01-0.1）；优选为1:（0.01-0.05）:（0.01-0.05）；进一步优选为1:0.05:0.05。

不同初始pH的依诺肝素钠注射液在室温下放置变化情况，如下表所示：

本发明发明人按照实施例3的方案制备不同起始pH的注射液，在室温下放置不同的时间，考察了其对应的pH和效价的变化，如表I和表II所示。

表I试验编号