[发明专利]一种塞来昔布的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种非甾体类抗炎药的制备方法，特别涉及一种塞来昔布的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

传统非甾体类抗炎药，如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸钠、消炎痛，在抑制环氧化酶-Ⅱ（COX-2）的同时，对环氧化酶-１（COS-1）也有不期望的抑制作用，从而产生胃肠道副作用，甚至严重的消化道损伤。以塞来昔布为代表的COX-2抑制剂，是新一代非甾体类抗炎药,可以选择性的抑制COX-2，对COX-1无明显的抑制作用。具有显著抗炎解热镇痛的疗效，但不会发生消化道损伤。是一种优良的抗炎镇痛药物。据报道，塞来昔布对肿瘤也有预防和治疗作用。塞来昔布，又称塞内昔布，中文别名还有塞来西布，赛利克西，塞来考昔，塞来克西，噻利考西，赛来克西，化学名4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，化学结构式如下：

塞来昔布的制备采用对甲基苯乙酮与三氟乙酸经缩合反应，制取4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮，文献报道以醇钠或氢化钠为催化剂在甲醇中进行。这些方法均需要使用多种溶剂，经过复杂的后处理过程。往往得到的是油状物，纯度很差，收率低，4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮再与对磺酰胺基苯肼盐酸盐经环合反应制备塞来昔布，据文献报道4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼盐酸盐经环合反应的制备方法主要有以下几种：

（1）以上两种物料在氩气保护下，乙醇中回流反应２４小时。收率４６－４８％。此法反应温度较高，反应时间长，副反应多，精制困难，产品纯度差，具体报道见J. Med Chem,1997,40(9):1347-1365）；

（2）以上两种物料在甲醇，乙醇与甲基叔丁基醚或混合溶剂中，盐酸催化反应3小时，收率76%，质量较好。此法溶剂系统复杂，回收困难，收率也偏低，具体见WO 2000;042021；

（3）以上两种物料在非质子极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮为溶剂，盐酸催化反应。用水及异丙醇等除去溶剂。虽然质量和收率较好，但后处理繁复，不适合工业生产，具体见WO 2000;042021；

（4）以上两种物料在醇类溶剂，酰胺类溶剂、甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环等水溶液中15-30℃反应5小时。乙醇-水重结晶，收率83.3%。经实验得到的产品色泽深，杂质含量高，收率仍偏低；

（5）以上两种物料在盐酸中反应，得到塞来昔布粗品，用甲苯：甲醇=9 ：1精制。虽然收率稍高，但质量较差。且采用了毒性较大的甲苯和甲醇做精制溶剂。具体见WO 2010/095024；在工业化的塞来昔布的生产制造中需要一种环境友好、收率高、产物质量好的制备方法。 

发明内容

本发明为提供一种塞来昔布的制备方法。

本发明所提供的一种塞来昔布的制备方法，采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐在溶剂中进行环合反应，所述的环合反应溶剂为低分子有机酸或低分子有机酸水溶液，环合反应后得到塞来昔布粗品，所述的溶剂低分子有机酸水溶液中低分子有机酸的质量浓度为10-100%，所述的环合反应时4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮：对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐摩尔比为1 ：1-1.5，所述的4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与溶剂的用量质量比为1:2-60。，所述的低分子有机酸为甲酸或乙酸或丙酸或丁酸或异丁酸或三氟乙酸，所述的环合反应时间为4-16小时，环合反应后得到塞来昔布粗品，精制得到塞来昔布精品，所述的精制在有机酸水溶液中进行，所述的有机酸为甲酸或乙酸或丙酸或丁酸或异丁酸或三氟乙酸，所述的有机酸水溶液中有机酸的质量浓度为10-100%，所述的塞来昔布粗品与有机酸水溶液的投料质量比为1:2-50，所述的4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮采用对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯以醇钠为催化剂，以甲基叔丁基醚为溶剂进行缩合反应得到，所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钠，所述的缩合反应温度为20-100℃。