[发明专利]一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物。

背景技术

泮托拉唑钠化学名称5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐，质子泵抑制药，适用于十二指肠溃疡、胃溃疡急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。由于泮托拉唑钠有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、氧化性和还原性成分及重金属离子等多种因素的影响，含量、有关物质很不稳定，溶液容易变色，现有市售的泮托拉唑钠制剂由一般的赋型剂等辅料组成，因此在临床使用过程中有严格的要求，使用安全风险较高。为解决这一问题现有技术一般从制剂技术，多辅料的组合添加来解决这一问题，往往工艺要求极为严格复杂（如：CN200510023469.8公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，其组成包括：泮托拉唑钠1份，赋形剂0－0.125 份，弱酸强碱盐0.075－0.125份，依地酸二钠0.025－0.0375 份，无机碱适量。本发明的处方简单，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全；同时配成的制剂具有更好的稳定性；CN201210350519.3公开了一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份；甘露醇0.5～1.2份；依地酸二钠0.02～0.1份；亚硫酸氢钠0.03～0.06份；氢氧化钠0.01～0.02份；注射用水50份。本发明具有增加泮托拉唑钠的稳定性，并抑制其降解，从而增加生物利用度和安全性的特点；CN200810088954.7公开了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，是由含有抗氧剂的由大豆卵磷脂和胆固醇所形成的脂质体包封泮托拉唑钠形成的冻干制剂。这种制剂可以用于静脉给药，有效地解决了质量稳定性的问题，同时毒副作用也相对减少，药效作用也并未降低）。为解决这一问题，现有技术一般从制剂技术解决这一问题，往往工艺要求严格复杂，限制了泮托拉唑钠在制剂中的使用，也有从一些研究试图从晶体结构研究来解决这一问题，但获得的泮托拉唑钠化合物支持的剂型较少，限制了泮托拉唑钠的使用方式，而泮托拉唑钠常用的药物剂型有粉针剂、片剂、胶囊剂，这几种剂型针对不同类型的患者各有优势；本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的泮托拉唑钠实体化合物，该泮托拉唑钠实体化合物含有一个结晶水，该化合物按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了泮托拉唑钠使用的安全性、有效性。

发明内容

本发明提供一种稳定的的泮托拉唑钠实体化合物、制备方法及其不同剂型的药物组合物。本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物含有一个结晶水，本发明制备的泮托拉唑钠化合物能和不同辅料制备成粉针剂、片剂、胶囊剂，在这些剂型中均能保持极高的质量稳定性。

本发明提供的泮托拉唑钠实体化合物结构式如下所示：

所述的泮托拉唑钠实体化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ为7.2、9.1、11.0、11.8、14.7、16.1、18.4、21.0、23.5、25.2显示。

所述的泮托拉唑钠实体化合物的X射线粉末衍射图见图1。

所述的泮托拉唑钠实体化合物的熔点为255～258℃。

本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物制备方法包括如下步骤：

  1、将泮托拉唑和甲醇、三氯甲烷混合物（体积比10:1）按重量比1:8的重量比混合搅拌（搅拌速度600～900转/分）30分钟，温度保持在25±2℃。

  2、加入和泮托拉唑等摩尔的氢氧化钠，继续在25±2℃搅拌（搅拌速度600～900转/分）反应4小时。

3、25±2℃，边搅拌（搅拌速度400～500转/分）边缓慢（40-70ml/min）往2中加入重量为甲醇和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷，并降温至8±1℃，保持6小时，过滤，将滤饼35±2℃干燥至恒重。

4、将3中的干燥品和乙醇、乙醚、三氯甲烷混合物（体积比10:1:3）按重量比1:9的重量比混合搅拌（搅拌速度800～1000转/分）1小时，温度保持在35±2℃。

5、35±2℃，边搅拌（搅拌速度800～1000转/分）边缓慢（40-70ml/min）往4中加入重量为乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物6倍的体积比为1:1的三氯甲烷和乙醚的混合物，并降温至9±2℃，保持12小时，过滤，将滤饼35±5℃干燥至恒重，即得本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物。