[发明专利]一种二硫苏糖醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化一种二硫苏糖醇的制备新方法。 

技术背景

二硫苏糖醇（Dithiothreitol，简称为DTT）是一种很强的还原剂，其还原性很大程度上是由于其氧化状态六元环（含二硫键）的构象稳定性。DTT的用途之一是作为巯基化DNA的还原剂和去保护剂。巯基化DNA末端硫原子在溶液中趋向于形成二聚体，特别是在存在氧气的情况下。这种二聚化大大降低了一些偶联反应实验（如DNA在生物感应器中的固定）的效率；而在DNA溶液中加入DTT，反应一段时间后除去，就可以降低DNA的二聚化。DTT也常常被用于蛋白质中二硫键的还原，可用于阻止蛋白质中的半胱氨酸之间所形成的蛋白质分子内或分子间二硫键。然而该物质长期依赖进口，而且价高昂贵。因此，低成本合成该物质具有一定的市场前景。 

在现有的制备方法中，文献报道的二硫苏糖醇1的制备主要有两种方法 

  CN1074718A公开的合成路线是以4,5-二羟基-1,2-二硫环己烷为原料，通过电解方法得到二硫苏糖醇1。其合成路线如下：

但是，该方法所需的原料4,5-二羟基-1,2-二硫环己烷不易获得，很难进行大量化生产。

CN101503384A公开了一种二硫苏糖醇的合成方法，即以１,４－丁烯二醇为起始原料，先与溴进行加成反应，制得２,３－二溴－１,４－丁二醇；再在碱催化下水解，制得二环氧乙烷；再与硫代乙酸进行加成反应，制得二硫苏糖醇二乙酸酯；最后在碱催化下水解，制得二硫苏糖醇。其合成路线如下： 

但是该方法合成２,３－二溴－１,４－丁二醇过程中使用有毒的单质溴，对人体健康和环境有很大的危害，同时发现有少量异构体生成。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明目的是提供一种反应条件温和、操作简便、便于纯化、收率高、无异构体生成、适合工业化生产的一种二硫苏糖醇的制备方法。 

为达到此目的，本发明提供的一种二硫苏糖醇1的制备方法，包括以下步骤： 

(a) 酒石酸二甲酯2与丙酮缩二甲醇混合物在酸催化下、在有机媒介中反应，得到2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物3。

(b) 将步骤(a)所述的2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物3与硼氢化钠在甲醇中反应，得到2,3-O-异亚丙基苏醇化合物4。 

(c) 将步骤(b)所述的2,3-O-异亚丙基苏醇化合物4与磺酰氯在碱作用下反应，得到2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯化合物5。 

(d) 将步骤(c)所述的2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯5与硫代乙酸盐在有机溶剂中反应，得到2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯6。 

(e) 将步骤(d)所述的2,3-O-异亚丙基二硫苏糖醇二乙酸酯化合物6在碱性体系中水解，得到目标化合物二硫苏糖醇1。 

在上述的化学式中，R为甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基中的其中一种；Ac为乙酰基。 

所示步骤（a）中所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸中的一种。 

所示步骤（a）中所述的酸催化剂的量为1%-10%摩尔。 

所示步骤（a）中所述的有机溶液为二氯甲烷、苯、甲苯、环己烷、石油醚中的一种或其混合溶剂。 

所示步骤（a）中酒石酸二甲酯2与丙酮缩二甲醇摩尔比为1:2到1:10. 

所示步骤（b）中2,3-O-异亚丙基酒石酸二甲酯化合物3与硼氢化钠摩尔比为1:1到1:5.

所示步骤（b）中反应温度为0-50℃。

所示步骤（c）中所述的磺酰氯为甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的一种。 

所示步骤（c）中所述的磺酰氯与2,3-O-异亚丙基苏醇的摩尔比为2:1到3:1。 

所示步骤（c）中所述的碱为氢化钠、三乙胺、吡啶、氯化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种或其中的几种混合碱。 

所示步骤（c）中所述的碱与2,3-O-异亚丙基苏醇的摩尔比为2:1到3:1。。 

所示步骤（d）中所述的有机溶液为二氯甲烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或其混合溶剂。

所示步骤（d）中2,3-O-异亚丙基苏醇磺酸酯与硫代乙酸盐的摩尔比为1:1到1:3。 

所示步骤（d）中反应温度为20℃-100℃。 

所示步骤（e）中所述的碱为质量分数为20%到50%的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的一种。