[发明专利]稳定的注射用穿琥宁冷冻干燥粉针剂

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种用于治疗病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染的疾病的药剂，特别是涉及一种穿琥宁制剂，具体涉及一种稳定的注射用穿琥宁冻干粉针剂。 

背景技术

穿琥宁，化学名称：14-脱羟11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯单钾盐，英文名：Potassium Dehydroandrograpolide Succinate；分子式：C28H35KO10，分子量：570.68，其分子式如下以下式I(其在本发明中亦可称为式I化合物)： 

现有临床上应用的穿琥宁制剂有冷冻干燥粉针剂、小容量水针剂和大容量输液剂，由于穿琥宁的稳定性通常存在问题，因此经典的还是以粉针剂的方式应用于临床，例如中国药典2005年版以及中国药典2010年版均已收载穿琥宁的原料和粉针剂，其中穿琥宁冻干粉针剂为白色或微黄色的冻干块状物或粉末，规格为每瓶20mg、40mg、100mg或200mg。 

药理实验表明：(1)穿琥宁对细菌内毒素引起发热的家兔有较强的解热作用，能促进发热的消退，作用迅速并可维持4小时以上；(2)穿琥宁有较好的抗炎作用，能对抗由二甲苯或组织胺所引起毛细血管壁通透性增 高，并对肾上腺素急性肺水肿有明显对抗作用；(3)穿琥宁能缩短戊巴比妥钠引起的白鼠睡眠潜伏期，延长其睡眠时间，还能加强阈下量的戊巴比妥钠作用，引起小白鼠睡眠，该实验结果提示本品有明显的镇静作用；(4)穿琥宁能明显地促进大白鼠肾上腺皮质功能，增加机体对病原体感染的应急能力；(5)经临床病原学诊断实验和组织培养灭活试验表明穿琥宁对流感病毒甲I型、甲III型、肺炎腺病毒(Adv)III型、IV型，肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒(RSV)均有灭活作用。穿琥宁毒性小、无刺激性，静脉滴注LD50为675±30mg/kg。穿琥宁肌内或静脉给药后，在体内迅速吸收、分布，其吸收相半衰期(t1/2Ka)为18.90±12.12min，分布相半衰期(t1/2α)仅为1.3±0.3min。用药6小时后血药浓度明显下降，其消除相半衰期(t1/2β)为3.86±1.06小时，用药2天后可排出给药量的85%以上。肌注的生物利用度达94.2±32.9%，表明肌注后吸收利用较完全。 

穿琥宁在临床上用于病毒性肺炎，病毒性上呼吸道感染等。粉针剂的使用方法通常是：临用前加氯化钠注射液适量溶解。肌内注射，一次100mg，一日1~2次，小儿酌减或遵医嘱。静脉滴注，一日400~800mg，用氯化钠注射液分2次稀释后滴注，每次不得过400mg，小儿酌减，或遵医嘱。此外，据产品说明书记载，穿琥宁忌与酸、碱性药物或含有亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠为抗氧剂的药物配伍。 

现有技术中关于穿琥宁的稳定性，包括它的物理稳定性和化学稳定性问题均多有报道。常见的物理稳定性是溶解度问题，例如粉针在使用时在出现溶解性不足的情况发生，例如黄宝秀报道(黄宝秀，注射用穿琥宁沉淀现象的研究，黑龙江医药，2001，14(5):366)穿琥宁在与不同浓度/pH值的葡萄糖注射液配伍后有沉淀现象出现。据信穿琥宁药物分子结构中存在桥形共轭结构、α和β-不饱和内酯键，其水溶液容易发生水解，导致产品色泽加深，含量下降。常见的化学稳定性表现为杂质增加和/或含量下降，例如付春梅等(付春梅，刘三康，李章万，钱广生，穿琥宁原料药及其注射液的有关物质检查和含测定方法研究，药物分析杂志，2005，25(2):157)报道：“注射液稳定性考察发现，有关物质的峰面积明显增加，含量降低，市售多家产品在放置半年后含量只有标示量的80%左右，且有关物质的增加与含量降低不匹配，说明有关物质检查没有完全反映样品 的分解产物……建议生产单位改进注射液生产工艺或制成粉针剂，以改善其稳定性。” 

因此，人们期待为临床提供一种在物理稳定性和/或化学稳定性方面具有良好性能的穿琥宁制剂，例如穿琥宁冷冻干燥粉针剂。 

发明内容

本发明的目的在于为临床提供一种在物理稳定性和/或化学稳定性方面具有良好性能的穿琥宁制剂，例如穿琥宁冷冻干燥粉针剂。本发明人发现具有本发明所述配方的穿琥宁冷冻干燥粉针剂具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性。本发明基于此发现而得以完成。 

在本发明的第一个方面提供了一种穿琥宁冷冻干燥粉针剂，其包括穿琥宁、碱金属盐、和任选的药学可接受的辅料。 

根据本发明第一方面的穿琥宁冷冻干燥粉针剂，其中所述的碱金属盐选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、或其组合。