[发明专利]炔基化16-取代-17-酮基类固醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种将16-亚甲基-17-酮基类固醇乙炔基化为相应的16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇的方法，其可用作为制备几种制药学活性剂的中间体，例如或醋酸美仑孕酮。

背景技术

用乙炔基化17-酮基类固醇来制造具有重要商业用途的17α-乙炔基-17β-羟基类固醇是本领域技术人员已知的。例如参见US 2,272,131、US 2,843,609、US 2,723,280、US 3,275,666、US 3,275,666、US 2,877,240、3,470,217、US 4,041,055、US 3,927,046，在Fieser和Fieser,Reinhold Publishing Co,New York,1959,557-591以及J.Am.Chem.Soc.1956,78,2477中公开的类固醇。

用于这种反应的常用方法在于17-酮基类固醇与二钾乙炔化物反应，其可以与Δ⁴-3-酮基类固醇一起使用，而无须保护位置3的羰基。然而，这种方法因为这些体系的位阻而并不适用于16-亚甲基-17-酮基类固醇，其会降低反应活性并诱导不同杂质的形成。

16-亚甲基-17-酮基类固醇的乙炔基化在商业上是重要的，因为所获得的16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基产物为制备治疗学上有价值的化合物时的中间体，例如或醋酸美仑孕酮。

其它的金属乙炔化物、例如单镁乙炔化物和二镁乙炔化物已被用于乙炔基化16-甲基-17-酮基类固醇(US 3,704,253)的制备，尽管由于层析法提纯的需要而导致产率低(低于50％)并形成作为主要杂质的二聚物。US 3,704,253中的实施例II公开了在镁乙炔化物加合至16-亚甲基-17酮基类固醇中低于30％的产率。

使用单锂乙炔化物来实现更好的结果，其可以通过将乙炔和正丁基锂在低温下反应来获得，优选在低于-70℃的稀释溶液中，其公开于Midland的J.Org.Chem.1975,40,2250。在制备乙炔基-甲醇中单锂乙炔化物的使用例如公开于Fieser&Fieser,reagents for Organic Chemistry Vol.1,Wiley,New York,1967,p 573。

然而，单锂乙炔化物仅通过升高温度或者浓缩溶液而容易分解成相应的二锂乙炔化物(其为不溶的并且为沉淀物)。这对于其反应活性以及在反应介质中的有效性是严重的缺点。因此，单锂乙炔化物的使用被限制在非常低的温度来维持其体系(参见US 4,055,562、US 4,567,001)。这阻止了其在更加受阻的体系中有效的应用，例如16-亚甲基衍生物。

为了防止二锂乙炔化物的形成，使用能够稳定单锂乙炔化物的络合剂(例如乙二胺)。单锂乙炔化物-乙二胺复合物为市售的。然而，复合物的形成极大地降低了其反应活性。作为结果，尽管反应性酮的乙炔化可被实现(US 4,320,236)，但是在更加空间位阻的体系中获得低产率，例如16-甲基-17-酮基类固醇(US 3,704,253；实施例4)。

该问题通过使用更多受阻胺而被部分地解决(参见US 4,614,621)，例如二异丙胺(实施例1)或三乙胺(实施例13)，其允许在-20℃至-40℃的温度下进行反应，而不分解单锂乙炔化物。然而，如果延长反应条件，那么二锂乙炔化物会以恒定的速率形成。在该文献中未提及产率或纯度数据。该美国专利公开了复合有受阻胺的单锂乙炔化物通过如下的序列在合成例如醋酸美仑孕酮中的使用：

WO 97/23498描述了与如上相类似的合成工艺，但是基于在位置18具有乙基并且在位置19没有甲基自由基的化合物(实施例4和5)：

在这种情况中，通过使用高度过量的单锂乙炔化物来实现乙炔基化，其在原位由nBuLi(7mol)并且在-70℃下气化的乙炔化物产生。反应在-40℃下进行2.5小时，获得具有中等产率(67％)的乙炔化产物。

锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物在17-酮基类固醇的乙炔基化中的使用在Tetrahedron 2010,66,4068-4072中公开。通过使三甲基甲硅烷基乙炔与nBuLi在-40℃下反应生成锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物，并且乙炔基化产物通过使用催化剂TBAF进行处理而被进一步脱甲硅烷基，获得90％的炔雌醇甲醚和左炔诺孕酮。然而，这些类固醇在位置16并未被取代，并且与相应的16-亚甲基取代的类固醇相比，具有更大的反应活性，并很少产生不期望的副产物。