[发明专利]甾醇衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾醇衍生物的制备方法，其包括α-环氧化合物与胺在作为溶剂的含有3到5个碳原子的醇中的反应。

背景技术

低剂量的烷基氨氧基甾醇类是细胞分化的诱导剂。(de Medina等人,J.Med.Chem.,2009)。

这类化合物中，最有效的诱导剂分子似乎是下面结构式表示的Dendrogenin A和Dendrogenin B。

De Medina等人公开了Dendrogenin A和Dendrogenin B以及其它类型6β-氨基烷氧基甾醇类的两步合成:

第一步在于甾醇或类固醇的5,6位环氧化。据此，二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸(mCPBA)与二氯甲烷中的甾醇或类固醇在室温下反应。这一步导致了如方案1所示的5,6-环氧化物化合物的合成。

第二步在于5,6-环氧化物化合物的氨解。据此，第一步中得到的5,6-环氧化合物化合物的无水乙醇溶液在高氯酸锂催化剂的存在下，与溶于无水乙醇的游离碱形式的胺(组胺、腐胺、亚精胺、精胺)反应。这一步导致如方案1所示的6β-氨基烷氧基甾醇的合成。

WO03/089449也公开了一种甾醇衍生物的制备方法，特别是制备6β-氨基烷氧基甾醇类的方法，其包括第一步中的环氧化和第二步中的氨解。在氨解步骤中，第一步得到的溶于溶剂C的环氧化物，在活化剂D(高氯酸锂)的存在下，与溶于溶剂E(其与溶剂C混溶)的胺反应。公开了仅无水乙醇和吡啶作为溶剂。此外，必须使用活化剂来进行5,6-环氧化物的氨解。

其它出版物也描述了环氧化物的氨解。

Carre等人(Tetrahedron Lett.1985,26,3107-3110)公开了在极性非质子溶剂THF中，由环氧化物和卤镁烷基酰胺制备β-氨基醇。

Fujiwara等人(Tetrahedron Lett.1989,30,739-742)公开了在催化量的四苯基锑三氟甲磺酸盐存在下，将胺亲核加成为环氧乙烷。使用各种溶剂如甲醇和二氯甲烷。Fujiwara等人报道了质子性溶剂(如甲醇)不适合他们的反应。因此，氨基醇仅在非质子条件下(如二氯甲烷)形成。

Yamada等人(Tetrahedron Lett.1989,30,4255-4258)公开了通过使用氨基铅化合物的，环氧化物的区域选择性开环。所有反应都在醚溶剂中进行。

Chini等人(Tetrahedron Lett.1990,31,4661-4664)公开了通过使用金属盐催化剂，环氧乙烷(1,2-环氧化物)与各种胺的氨解。氨解在各种溶剂中进行，可以是非质子溶剂(乙腈或丙酮)也可以是非极性溶剂(甲苯或乙醚)。

Chini等人(Tetrahedron Lett.1990,39,5641-5644)公开了在低极性非质子溶剂，乙腈中，环氧化物与叠氮化钠发生金属盐催化的叠氮化(azidolysis)。Chini等人报道了与其它使用质子溶剂特别是甲醇的方法相比，乙腈似乎具有相当大的优势。

Chini等人(Tetrahedron Lett.1994,35,433-436)公开了镧(Ⅲ)系三氟甲磺酸盐类(三氟甲磺酸盐)，如Yb(OTf)₃、Nd(OTf)₃和Gd(OTf)₃，在室温下，在低极性非质子溶剂(二氯甲烷或甲苯)中，以非常有效的方式催化1,2-环氧化物的氨解，从而以非常好的收率生成相应的β-氨基醇。

发明内容

本发明的目的是提供甾醇衍生物的制备方法，特别是6β-氨基烷氧基甾醇，其中5,6-环氧化物化合物的氨解收率比现有技术描述的氨解收率增加了。

通过使用含有3-5个碳原子的醇或其混合物作为环氧化物被胺氨解的溶剂来达到上述目的。

与Medina等人公开的方法(其中乙醇作为溶剂)相比，本发明的方法具有下述优点：

-使用更少的溶剂(达到降低8倍)；

-不必使用催化剂，如金属催化剂，以促进氨解而获得良好收率；

-反应更快；

-收率提高；

-更便宜；

-对环境影响更小。

考虑到前面引用的现有技术，其使得本领域技术人员使用诸如THF、二氯甲烷、乙腈或甲苯之类的非质子溶剂，上述这些优点是不可预见的。