[发明专利]一种1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及化学发光底物的合成，特别涉及一种1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法。

（二）背景技术

化学发光分析技术具有灵敏度高、检测范围宽、特异性好、测定迅速等优点而受到医学界和生物界的广泛重视。化学发光检测是利用物质发生化学反应时产生的光能，即从激发态回到基态时释放的能量，发光强度即反应灵敏度决定于跃迁时量子产率的高低。但国内目前广泛应用的化学发光试剂主要有鲁米诺和三氯苯基草酸酯两大类，它们普遍存在量子效率低的缺陷，前者量子效率仅为1%～2%，后者最高也仅在25%左右。在众多的化学发光分子当中，(金钢烷)一1,2－二氧环乙烷类是发光效率最高的一类，常用于化学发光免疫分析的有AMPPD、CSPD CDP－Star。CDP－Star[3-（5’－氯－2’-螺旋金刚烷）-4-甲氧基-4-（4”-氯－3”－磷氧酰）苯基-1,2-二氧环乙烷]是继AMPPD后合成的碱性磷酸酶（ALP）酶解化学发光底物，它的发光性能优于AMPPD：CDP－Star较AMPPD稳定；非酶解性的水解程度更低；酶解速度更快，达到最大光信号只需要相当于AMPPD时间的一半；且发光信号更强，信噪比更高；CDP－Star是目前最理想的ALP酶解化学发光底物。但由于其合成条件较为苛刻，导致其价格较高，限制了其大规模的发展使用。

美国专利（专利号5582980）用亚磷酸三乙酯与4－氯－3－甲氧基苯甲醛缩乙酯反应生成相应的膦酸酯，然后与5－氯－2－金刚烷酮在强碱作用下发生Witting-Horner反应制备出关键中间体取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷，然后通过常规的光敏氧化制备CDP－Star（见图1所示）。这种制备方法工艺复杂，中间体制备要进行多步反应，分离纯化较为困难，收率较低，难以实现规模化生产。

（三）发明内容

本发明目的是提供一种1,2-二氧环乙烷类化学发光底物的制备方法，特别是[3-（5’-氯-2’-螺旋金刚烷）-4-甲氧基-4-（4”-氯-3”-磷氧酰）苯基-1,2-二氧环乙烷]（CDP-Star）的合成新方法。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，所述方法为：（1）以式（Ⅱ）所示5-氯-2-金刚烷酮和式（Ⅲ）所示4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯为原料，在催化剂和三乙胺a的作用下，于有机溶剂中，在超声波下通过McMurry反应制备出式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；所述催化剂为无水四氯化钛与金属锂、金属铝或金属镁中的一种或两种任意比例的混合物；所述5-氯-2-金刚烷酮与4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯投料物质的量之比为1：1~5；（2）将步骤（1）制备的式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷通过光敏氧化反应制备式（Ⅰ）所示的1,2-二氧环乙烷类化合物；

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进一步，所述超声波频率为25~60KHz。

进一步，所述步骤（1）按如下方法进行：（1）将无水四氯化钛与有机溶剂a混合，通入氮气保护，加入金属元素，在25~60KHz的超声波下反应10~60min，再加入三乙胺a，在回流状态下缓慢滴加5-氯-2-金刚烷酮和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯的有机溶剂b混合液，滴加完毕后继续回流反应0.5~3h，获得反应液a，将反应液a后处理，获得式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；所述金属元素为金属锂、金属铝或金属镁中的一种或两种任意比例的混合物；所述5-氯-2-金刚烷酮与4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯投料物质的量之比为1：1~5；所述5-氯-2-金刚烷酮与无水四氯化钛的物质的量之比为1：1~10；所述无水四氯化钛与金属元素总的物质的量之比为1：1~10；所述有机溶剂a为乙酸乙酯或四氢呋喃，所述有机溶剂b与有机溶剂a相同。

进一步，所述有机溶剂a和有机溶剂b总的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮物质的量计为2~6ml/mmol，所述有机溶剂a和有机溶剂b各自的用量多少对本发明没有影响，以能够溶解即可。

进一步，所述三乙胺a的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮的物质的量计为0.5~5ml/ mmol。

进一步，所述金属元素为金属锂、金属铝或金属镁中的一种或两种任意比例的混合，最优选金属锂、金属铝或金属镁中的一种，或者金属锂与金属镁以物质的量2：5的混合，金属锂与金属铝以物质的量1:1的混合，金属镁与金属铝以物质的量5:3的混合。