[发明专利]一种吡喹酮的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种兽药吡喹酮(Praziquantcl)的制备方法，属于医药领域。

发明背景：

吡喹酮又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫病用药，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。除用于人体外，吡喹酮也广泛用作动物、家禽等的抗寄生虫治疗。

吡喹酮由Seubere等人于1975年首先合成，德国默克和拜耳两药厂成功开发出药物制剂。1980年德国默克公司以商品名“Cesol”率先上市，其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便，因而深受患者欢迎。吡喹酮自上市后，销售额不断增加，市场占有率迅速扩大，很快成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。

近年来，世界上一些国家的血吸虫病疫区有所扩大，我国部分地区血吸虫病也有抬头现象。因此，加强对吡喹酮新合成路线研究具有重要的现实意义和实用价值。

吡喹酮具有下式化学结构：

德国专利DE2504250和DE2508947公布了吡喹酮早期的合成路线：

该工艺步骤较长，有8步反应；总收率仅为15％左右。生产中要用到剧毒化学品氰化物毒性较大。同时，生产中的高压加氢操作过程，危险性大，易发生事故。而且，三废排放量大，环保治理费用高。

多年来，人们一直在研究吡喹酮合成新工艺，近年来已取得不少成果。尤其是2005年，我国江苏工业学院单玉华等人对吡喹酮合成工艺进行的改进，申请了中国发明专利200510037911.2，并已获得授权：

该工艺以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐为原料，经缩合得到化合物9；化合物9与卤代乙醛缩醇即化合物10，经取代反应得到化合物11；化合物11在强酸条件下环化得到化合物7；化合物7经酰化合成吡喹酮。

该合成反应条件缓和，常压操作，操作安全，合成步骤简洁，总收率可超过50％；并且合成过程排放废物少，污染小，是一种清洁高效合成工艺。但是过程中用到的某些试剂，例如氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇并不十分易得，且价格较高，仍有改进余地。

发明内容：

本发明的主要目的是提供一种成本低廉、简单易操作的制备吡喹酮的方法。

本发明的技术方案是：

一种吡喹酮的制备方法，其特征在于，

第一步β-苯乙胺与氯乙酰氯反应制备化合物12，

第二步化合物12与甘氨酸反应制备化合物13，

第三步化合物13与环己甲酰氯反应制备化合物14，

第四步化合物14进行分子内环化得到化合物15，

第五步化合物15经过还原得到化合物16，

第六步化合物16在强酸条件下进行分子内环化，得到吡喹酮，即化合物8，

第一步反应在碳酸氢钠存在下，向含有β-苯乙胺的氯代烷烃剂体系中缓慢滴加氯乙酰氯与该氯代烷烃的混合溶液，其中氯代烷烃优选二氯甲烷，滴加过程中控制反应体系内温不超过10℃，制备化合物12；

第二步反应在有机碱存在下，化合物12和甘氨酸在C₁-C₃醇类中，回流条件下制备化合物13，其中有机碱优选三乙胺，C₁-C₃醇优选甲醇；

第三步反应在碱存在下，化合物13和环己甲酰氯在氯代烷烃中，反应制备化合物14，过程中控制体系内温不超过10℃，其中氯代烷烃优选二氯甲烷，碱选在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，优选碳酸钾；

第四步反应为化合物14在环化试剂的作用下，发生分子内环化，得到化合物15，其中环化试剂选自醋酸酐、氯化亚砜，优选氯化亚砜；当环化试剂为醋酸酐时，醋酸酐既做反应溶剂，又做反应的环化试剂；当环化试剂为氯化亚砜时，反应溶剂选自氯代烷烃，优选二氯甲烷；

第五步反应为化合物15的还原，还原试剂选自硼氢化钾、硼氢化钾/二水合氯化铜，优选硼氢化钾/二水合氯化铜；分批加入还原剂过程中，控制内温不超过10℃，反应溶剂选自甲醇、乙醇、1，4-二氧六环；

第六步反应为化合物16在浓盐酸作用下进行环化，得到吡喹酮。