[发明专利]1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一类新型喹唑啉二酮类化合物，还涉及该类化合物的制备方法及其用途。 

背景技术

真菌感染尤其是白色念珠菌、烟曲霉菌和新生隐球菌的深部感染已成为艾滋病、急性白血病、骨髓或器官移植等免疫抑制患者死亡的主要原因。抗真菌药物研究也成为世界药物研究的一大热点。 

几丁质是昆虫表皮和真菌细胞壁的特征成分。几丁质合成酶是生物合成几丁质的关键物质。几丁质合成酶抑制剂能够抑制该酶的活性，阻止几丁质的生物合成，从而抑制真菌生长或阻止昆虫幼虫和蛹蜕皮达到杀虫效果。由于哺乳类动物没有几丁质代谢系统，所以筛选几丁质合成酶抑制剂，有望开发出新型的对人低毒无害的抗真菌剂和杀虫剂。 

喹唑啉二酮及其衍生物是一类具有广泛生物活性的化合物，对血清素受体、α-肾上腺素受体、血小板ADP受体等都有拮抗作用，还具有良好的抗菌、杀虫功效，目前也有用于临床治疗癌症的报道。因此，新型喹唑啉二酮类化合物的研究将有助于高效、低毒的医药、农药的开发。 

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于设计并合成一类结构新颖的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物，从中筛选出具有较好活性的化合物，并提供这些化合物简便易行的制备方法及其在制药领域中的应用。 

经过大量研究，本发明提供如下技术方案： 

1．通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐：

式中，R₁和R₂各自独立地为氢、C1-C4烷基、被苯基或取代苯基所取代的C1-C4烷基、苯基或取代苯基，但R₁和R₂不同时为氢、苯基或取代苯基；所述取代苯基为被氟原子、氯原子、溴原子、硝基、C1-C4烷基、被氟原子或氰基所取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧酰基所取代的苯基；或者，R₁和R₂与氮原子一起形成哌啶基。

进一步，R₁和R₂各自独立地为氢、C1-C4烷基、苄基、苯基或取代苯基，但R₁和R₂不同时为氢、苯基或取代苯基；所述取代苯基为被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R₁和R₂与氮原子一起形成哌啶基。 

进一步，R₁为氢，R₂为叔丁基、苄基、苯基或取代苯基，所述取代苯基为被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R₁和R₂各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基；或者，R₁和R₂与氮原子一起形成哌啶基。 

进一步，所述通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物为下述化合物中的任一种： 

。

进一步，所述药用盐为盐酸盐。 

2．通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐的制备方法，包括以下步骤： 

a．将原料II与环氧氯丙烷在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂、氢氧化钠为催化剂和缚酸剂、无水硫酸钠为吸水剂的条件下10~60℃搅拌反应，制得中间体III；化学反应式如下：

b．将步骤a制得的中间体III与甲胺醇溶液0~35℃搅拌反应，制得中间体IV；化学反应式如下：

c．将胺V与氯乙酰氯在二氯甲烷为溶剂、碳酸氢钠为缚酸剂的条件下0~35℃搅拌反应，制得中间体VI；化学反应式如下：

所述胺V和中间体VI结构式中R₁和R₂的定义与通式I中R₁和R₂的定义相同；