[发明专利]氚或氘标记乙酰甲喹的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种氚或氘标记乙酰甲喹的制备方法。本发明是用放射性同位素氚或稳定同位素氘，对一种兽药乙酰甲喹(Mequindox)的喹噁啉环上的C6位进行同位素标记，以制备得到氚标记或氘标记的乙酰甲喹。这种氚标记的乙酰甲喹可用于示踪乙酰甲喹在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄状况，而氘标记乙酰甲喹可以做为内标物质用于痕量乙酰甲喹的检测。

背景技术

乙酰甲喹(Mequindox)又名痢菌净，化学名称为3-甲基-2-乙酰基喹恶啉-1，4-二氧化物，是由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所在20世纪80年代自主研发的国家I类新兽药。临床应用表明，乙酰甲喹是一种光谱、高效、低毒、吸收快且作用维持时间长的抗菌药物。因其价格低廉，被广泛用于我国养殖业畜禽疾病的防治。但是不合理的应用也导致中毒事件时有发生，随着近几年研究的逐步深入发现乙酰甲喹具有遗传毒性，生长发育毒性等。然而目前国内外对乙酰甲喹在动物体内的吸收、分布、排泄和代谢很少或未见相关报道，也没有制定乙酰甲喹的休药期、残留靶组织和残留标示物，对乙酰甲喹在临床上的合理用药和食品安全的残留检测带来难度。鉴于上述诸多原因，有必要系统研究乙酰甲喹在动物体内吸收、分布、代谢规律及物料平衡，确定该化合物在动物体内的残留靶组织，从而指导临床合理用药，同时为乙酰甲喹药物残留检测提供科学依据，保障食品安全。

同位素示踪试验是重要科研手段，它对生命科学研究的各个领域起强有力的推动作用。用同位素示踪试验可研究物质代谢的各种问题，如代谢途径、转变的速度、代谢物在体内的位置，以及激素、维生素等重要代谢物质的定量测定。放射性同位素示踪方法应用于医药学领域，研究药物的体内分布、代谢与排泄过程。用同位素作为一种标记，制成含有同位素的标记化合物(如标记食物，药物和代谢物质等)代替相应的非标记化合物。利用放射性同位素不断地放出特征射线的核物理性质，就可以用核探测器随时追踪它在体内或体外的位置、数量及其转变等。稳定性同位素虽然不释放射线，但可以利用它与相应的普通化合物的理化性质完全相同，仅仅分子量有所区别，这样将其做为内标物质，通过质谱仪、气相色谱质谱联用仪、液相色谱质谱联用仪、核磁共振等分析仪器来进行测定。

同位素标记喹噁啉类药物相关报道中¹⁴C标记示踪较多。早在1973年德国Bayer公司Duhm等(Duhm，et al.，1973，Bayer Pharma Report no.4151)通过3位上定位标记¹⁴C的方法示踪研究了喹乙醇。但未见¹⁴C标记合成方面的专利和动物示踪研究的公开报道。1989年Pfizer对同类药物卡巴氧(Pfizer(1989a).Carbadox in Pigs Radiotracer.Metabolism C14-Phenyl Labeled.Unpublished Report.Submitted to FAO by Pfizer，Inc.Groton，CN，USA.Pfizer(1989b).Carbadoxin Pigs Radiotracer.Metabolism C14-Carbonyl Labeled.Unpublished Report.Submitted to FAO byPfizer，Inc.Groton，CN，USA.)的喹噁啉环上通过¹⁴C定位标记，进行了动物示踪研究。国内有同类药物喹烯酮的相关报道，2001年杨云裳等(学位论文-¹⁴C标记喹烯酮的合成及药代实验设计，http://www.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx？QueryID＝4&CurRec＝1&recid＝&filename＝2001012066.nh&dbname＝CMFD2001&DbCode＝CMFD&urlid＝&yx＝&uid＝WEEvREcwSlJHSldTTGJhYlQ4REhaYjV1R3hLZURhS0tLRDVmOEdtOENaUDZBZTlmWC9ObzJOWnpSeTExakI4TQ＝＝)应用同位素定位标记方法在喹烯酮的侧链上进行了¹⁴C标记，并在同一年李建勇等用¹⁴C标记喹烯酮进行了猪体内药代动力学研究(李剑勇等，喹烯酮在猪体内的药代动力学研究.中国兽医科技[J].2001，31(8)：31-33.)。该方法虽然成功标记合成了¹⁴C标记的喹烯酮，却有很明显的缺陷：例如该方法将¹⁴C标记于喹噁啉母环的侧链上，在动物体内代谢研究中如果发生降解反应则侧链会离开母环，就无法说明整体药物的代谢特性。