[发明专利]一种二氟泼尼酯的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及二氟泼尼酯的一种新晶型及其制备方法。

背景技术

二氟泼尼酯（Difluprednate），又名二氟孕甾丁酯，分子式：C₂₇H₃₄F₂O₇，分子量：508.55，CAS号：23674-86-4其化学结构式如下：                                                 

二氟泼尼酯(二氟孕甾丁酯)是一种泼尼松龙的二氟化的衍生物，有强效的抗炎活性，其结构与其它皮质激素类药物相似，氟化在碳6位和碳9位。2008年6月23日，美国FDA批准由sirion Therapeutics公司研制的0.05%二氟泼尼酯眼用乳液(Difluprednate, Durezol)上市，用于治疗术后局部炎症和疼痛。

G.Giammarrusti（Boll Chim Farm,1992,vol131,no10,pp.380-385）等对二氟泼尼酯的晶型进行了研究，报道了二氟泼尼酯三种晶型的特征及制备方法。

其中，A晶型为将二氟泼尼酯用二氯甲烷溶解后减压蒸干获得。B晶型为将二氟泼尼酯用甲醇室温溶解后，滴入冰水析出固体，过滤干燥获得。C晶型为将二氟泼尼酯用甲醇加热溶解后，降温析晶，过滤干燥获得。

上述三种二氟泼尼酯的晶型中，A晶型结晶状态不均匀，为粉末状，放置过程中容易吸潮。B和C晶型在制备过程中用到了甲醇，而根据我们对二氟泼尼酯性质的研究，在结晶过程中使用含有甲醇或乙醇的溶剂会使二氟泼尼酯有关物质出现显著的增长，不利于制备高纯度的药用二氟泼尼酯。

我们对上述三种二氟泼尼酯的晶型进行了长期的稳定性研究，将上述三种晶型的二氟泼尼酯于40℃放置3个月后，测定了三种二氟泼尼酯样品的晶型及有关物质。结果发现三种二氟泼尼酯样品的晶型没有发生改变，但有关物质有显著的增长，A、B、C三种晶型有关物质增长的量分别为0.11%、0.15%、0.14%。

发明内容

本发明的目的在于提供一种二氟泼尼酯的新晶型，及其制备方法。

本发明的目的在于提供一种二氟泼尼酯的新晶型，其特征在于：其粉末X-衍射图谱2θ在以下值左右有特征峰：10.8，11.4，12.4，13.3，14.4，15.6，16.4，17.1，17.9，18.7，20.0，21.9，22.4，22.8，24.4，26.6，28.7，29.0，40.8。

其红外光谱中在以下值有吸收峰（cm^-1）：3493，2962，1728，1668，1631，1459，1412，1383，1224，1155，1074，1027，993，941，898，820。

本发明目的在于提供一种二氟泼尼酯的新晶型，其特征在于：熔点为192-194℃。

本发明目的在于提供一种二氟泼尼酯的新晶型，其制备方法包括以下步骤：

a.二氟泼尼酯置于反应容器中加入适量甲苯加热至40-60℃搅拌；

b.加入适量丙酮加热搅拌使固体溶解；

c.降低温度，静置析晶，过滤出晶体，40℃真空干燥获得。

进一步地，甲苯、丙酮量为二氟泼尼酯重量的3-8倍量。

进一步地，步骤a中的加热温度为40-60℃。

干一步地于管进一步地，步骤c中的析晶温度为5-10℃，析晶时间为24小时，干燥时间为4小时，真空度为150mmHg。

本发明所提供的新晶型及其制备方法的优点在于工艺操作简单，得到的粒状结晶均匀稳定，工艺重现性好。只需将二氟泼尼酯用甲苯与丙酮的混合溶剂加热溶解后，在静置状态下5-10℃缓慢析出结晶并过滤，以真空干燥的方式于40℃干燥4小时即可获得。将本发明制备的二氟泼尼酯新晶型于40℃放置3个月后，测定其晶型及有关物质，结果显示样品的晶型没有发生改变，初始水平及放置后的有关物质均明显低于文献报道晶型。因此，本发明获得的二氟泼尼酯新晶型具有更好的稳定性，更加利于二氟泼尼酯原料药的储存及制剂生产过程中的质量控制。

附图说明

图1  在25℃测定的二氟泼尼酯新晶型的粉末-X衍射图

图2  在25℃测定的二氟泼尼酯新晶型的红外光谱图

具体实施例

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以便使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1