[发明专利]具核素成像、荧光成像与磁共振成像功能的载药纳米粒及其制法和用途

说明书

背景技术

氧化铁等磁性纳米微粒作为一种重要的生物材料在生物医药，如磁共振造影剂方面取得了广泛的应用 (J Am Chem Soc 2005;127:5732，J Am Chem Soc 2008;130:7542.)。目前，氧化铁纳米微粒正作为纳米平台来构建多功能的成像探针 (Angew Chem Int Ed 2009;48:4174) 。其中一项非常重要的工作就是将药物负载到造影探针上制备集治疗、成像与示踪为一体的诊疗探针 (Adv Funct Mater 2009;19:1553) 。

但只通过氧化铁带来的单一的成像模式，不能一次获得足够的生物学信息满足临床的需要，因此同一探针的多模态成像成为目前医学成像的发展趋势，不同模态的成像技术可以提供不同信息，如PET/CT 技术，PET图像提供生物体的功能信息，CT图像提供生物体的结构信息，将两种信息结合就可以确切了解在生物体的某个位置的功能状态。单模态成像只能观测一个方面，而多模态成像则可以同时观测生物体内的两个甚至两个以上的组织信息，这对研究生物体内不同系统之间的相互作用至关重要。多模态成像使得实时动态观察生物有机体内的生物反应变化过程成为现实，使得人们可以直观地从基因表达、蛋白质相互作用、信号网络、细胞功能的多层面、多视角、观察研究有机个体发育、遗传进化、重大疾病发生、环境对生命个体影响等生命现象的发生、发展过程，对阐释生命活动的基本规律，揭示疾病发生机理，建立疾病预警系统，提高医疗诊治水平，探询发现新药物具有重大作用。因此对于如何实现将PET成像、荧光成像和磁共振成像几种不同功能的成像技术结合在一个探针中，从而实现多模态成像具有非常重要的现实意义。

PET (Positron Emission Tomography 正电子发射断层成像术)是一种核医学三维成像技术，具有高分辨率，被证明是一种直接的，高灵敏度的技术，它可以用来定量地考察被标记物的体内行为。

荧光成像(Optical Imaging) 主要采用生物发光(bioluminescence) 与荧光(fluorescence) 两种技术。这一技术对肿瘤微小转移灶的检测灵敏度极高，不涉及放射性物质和方法，非常安全。因其操作极其简单、所得结果直观、灵敏度高等特点，在刚刚发展起来的几年时间内，己广泛应用于生命科学、医学研究及药物开发等方面。

磁共振成像（MRI），利用人体组织中氢原子核（质子）在磁场中受到射频脉冲的激励而发生核磁共振现象，产生磁共振信号，经过电子计算机处理，重建出人体某一层面的图像的成像技术。

磁共振成像（MRI）与PET和荧光成像相比，能提供更好的空间分辨率，因此能很好的描述出微粒的体内分布，而MRI的灵敏度比PET和荧光成像差，而PET成像的信噪比最高，荧光成像的信噪比虽然不及PET成像高，但其灵敏度非常好。由于荧光成像既可以使用小动物成像仪成像，也可以通过荧光显微镜或共聚焦显微镜来观察，因此荧光成像成为了构建体外成像和活体成像的桥梁。

氧化铁纳米微粒，无毒，生物可降解，廉价而被作为制备诊疗探针的原料，但诊疗探针的研究进展还非常有限。为了达到预期的效果，诊疗探针必须具有合适的循环时间，良好的病灶聚集能力和高的血管溢出率。然而，普通氧化铁纳米微粒表面不易连接药物分子 (Small 2006;2:785)。到目前为止，氧化铁纳米微粒负载药物是通过供价联接 (J Am Chem Soc 2004;126:7206, Small 2006;2:785)，药物的负载率较低，释放效果也比较差。一种解决办法是将氧化铁纳米微粒载入具有药物负载功能的载体中，和药物一起载入载体中 (Angew Chem Int Ed 2008;47:5362)，而这一体系的药物负载率较低，预期的临床循环情况也未知。此外，虽然蛋白基药物载体，如血清白蛋白（HSA）长期被用于药物载体(J Clin Oncol 2005;23:7794.)，也用来包裹氧化铁用作造影材料(Angew Chem Int Ed 2009;48:4174)，研究表明血清白蛋白可以延长药物分子的循环时间，以及肿瘤富集效率。血清白蛋白药物复合物通常是通过将药物溶解在极性溶剂中然后加入血清白蛋白的水溶液中而制得(Expert Opin Pharmacother 2006;7:1041)。这对于通过共沉淀法或者高温分解法制得的氧化铁纳米微粒来说并不适合。因为通过水相共沉淀法制得的氧化铁纳米微粒表面的亲水性较强，而通过热分解法制得的氧化铁纳米微粒表面的疏水性太强，都不利于与血清白蛋白形成稳定的复合物。

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