[发明专利]苯并戊二酮类衍生物在制备肠道病毒蛋白酶抑制剂中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及苯并戊二酮类衍生物在制备用于预防和/或治疗手足口病、特别是由肠道病毒导致的手足口病的药物中的用途。本发明进一步涉及苯并戊二酮类衍生物在制备肠道病毒蛋白酶抑制剂、尤其是肠道病毒71型（EV71）3C蛋白酶的抑制剂中的用途。

背景技术

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是由肠道病毒感染所引起的常见传染病，目前在世界大部分地区均有流行报道，属于全球性的传染病。2008年5月2日，中华人民共和国卫生部将手足口病纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的丙类传染病进行管理^[1]。

手足口病多发生于5岁以下婴幼儿，以发热，口腔、手、足、臀部发生疤疹为主要特征，严重者可并发心肌炎、呼吸道感染肺水肿、无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样麻痹等相关疾病，病情进展较快，重症患者可导致死亡^[2]。截至2010年5月4日，仅在中国已累计报告手足口病病例427278例，同比上升超40％，其中死亡260例，同比上升142.99％，重症病例5454例，同比上升66％，已经引起了社会的广泛关注。2012年2月，卫生部统计报告显示在中国全国（不含台港澳）手足口病死亡11人^[3]。2012年中国手足口病发病数上升，布病、出血热等人畜共患传染病处于高发水平，尽管全国法定传染病疫情形势总体平稳，但手足口病发病数、重症数和死亡数较2011年同期上升明显，局部地区流感样病例聚集性疫情常见^[4]。

手足口病的传染源包括患者、无症状带毒者和隐性感染者，其传播途径主要为粪-口途径和(或)呼吸道飞沫传播，人群对肠道病毒普遍易感，但以隐性感染为主，0~5岁儿童是本病的主要易感人群，易感性随年龄增长而降低。感染一年四季均可发生，但有明显的季节高峰，3-4月份开始增多，夏秋季达高峰，冬季发病较少。因肠道病毒易在温暖潮湿的环境中生存与传播，所以该病主要集中在热带、亚热带和温带地区^[5-7]。

引起手足口病的肠道病毒有20多种，包括柯萨奇病毒(Coxasckie virus)、埃可病毒(ECHO viruses)的某些血清型和肠道病毒71型(Enterovirus71，EV71)。柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10型，B组的2、5型，以及肠道病毒71型均为手足口病较常见的病原体，其中以柯萨奇病毒A16型(CoxA16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见，且导致死亡的病例中主要是因为感染了EV71病毒。世界卫生组织已将由EV71病毒引起的严重疾病列为造成公众健康的主要威胁^[8-10]。

EV71病毒由咽部或肠道入侵，在局部粘膜或淋巴组织中繁殖并排出，引起局部症状。然后病毒又侵入局部淋巴结，并进入血液循环导致第一次病毒血症。病毒经血液循环侵入深部淋巴结、肝、脾、骨髓等处大量繁殖并由此进入血循环，引起第二次病毒血症^[11]。病毒随血循环进入全身器官：中枢神经系统、心脏、肺、皮肤粘膜等处，繁殖并引起病变。有研究表明，易感者感染EV71后，出现血管变态反应和组织炎性病变。当病毒累及中枢神经系统时，组织炎症较神经毒性作用更加强烈，中枢神经系统小血管内皮最易受到损害。细胞融合、血管炎性变、血栓形成可导致缺血和梗死^[12]。

EV71病毒属于小RNA病毒科，为肠道病毒属成员，于1969年在美国加利福尼亚州从患脑炎婴儿的粪便中首次提取并被确认，根据衣壳蛋白VP1核苷酸序列的差异，可将其分为A、B、C三个基因型，其中B型和C型又可进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1、C2、C3、C4亚型。研究发现，中国大陆1998年至今手足口病患者中EV的基因型主要是C3和C4型^[13-15]。