[发明专利]一种避免重金属残留的醋酸阿比特龙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药品的制备方法，具体的涉及醋酸阿比特龙的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate），化学名称为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-乙醇酯，分子结构如下式所示：

醋酸阿比特龙在体内转化为阿比特龙，阿比特龙是雄性激素合成抑制剂，能够抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶（CYP17），该酶在睾丸、肾上腺和前列腺瘤组织中表达，对于雄性激素的生物合成是必须的。

前列腺癌细胞的生长需要雄性激素的供给，病人可通过手术或放疗进行切除。治疗的目的是为了防止睾丸生成睾丸激素以及其它雄性激素，其中一种办法是手术切除睾丸。另外一种治疗方法是利用药物抑制睾丸分泌睾丸素或其他雄性激素。药物包括雅培的Lup ron或阿斯利康的Casoex等。这些药物持续发挥作用，但是随着时间推移，治疗将趋向于无效，这一时间通常为两年或更长一些。当肾上腺或肿瘤开始产生少量的雄性激素，促使新的癌症生长时，抑制睾丸激素的努力往往会失败。强生生产的Zytiga改变了以往的思路，它针对一种被称为CYP17的酶，这种酶可帮助在睾丸外部生成雄性激素。抑制它，可以切断肿瘤的雄性激素的“燃料供应”，从而发挥杀灭前列腺癌细胞的目的。

醋酸阿比特龙与泼尼松联合用于既往接受过包含多西他赛方案治疗的转移性去势抗性前列腺癌患者的治疗，还可以通过降低肿瘤活性标志物——“前列腺特异性抗原(PSA)”的水平，为那些已经采用药物治疗或经手术切除而肿瘤仍然增长的前列腺癌患者提供新的有效治疗途径。

前列腺癌严重威胁着人类的健康，呈逐年上升趋势，2002年全球有679000例前列腺癌新发病例，占所有肿瘤新发病例的11.7％，位列常见肿瘤的第5位和男性肿瘤的第2位。

英国技术集团国际有限公司首先开发本品，并申请了专利保护，WO93/20097A公开了其合成路线，步骤为以醋酸去氢表雄酮为原料，制备其三氟甲磺酸盐，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷共两步反应得到该化合物：

本工艺都需要过色谱柱纯化，操作复杂，不适合工业放大生产。

WO 95/09178采用脱氢表雄酮与水合肼反应形成脱氢表雄酮-17-腙，然后在四甲基胍的催化下与碘作用生成17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，进而在三苯膦基二氯化钯的催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得阿比特龙，最后将阿比特龙乙酯化得到目标产物：

但是，该反应时间较长，耗能多，对反应容器的要求较高，同时原料二乙基(3-吡啶基)硼烷非常昂贵，反应过程中需要柱色谱分离，不适合大规模生产。

中国专利CN101044155A公开了醋酸阿比特龙-3-酯甲磺酸盐及其制备方法，但是该方法尚处于实验室规模，且操作方法较苛刻，不利于工业生产上的备料和操作。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法，该方法避免了含重金属试剂的使用，无需严格的无水无氧设备，避免使用昂贵的烷基硼试剂，大大降低成本，并适合大批量工业化生产。

本发明的技术方案如下：

包括如下步骤：

1.羟基的保护：具体的是将去氢表雄酮溶于有机溶剂中，加入缚酸剂后，再加入羟基保护基，在0℃~100℃搅拌反应2~20小时。其中：

1）有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环等非质子溶剂，优选四氢呋喃。

2）缚酸剂选自无机碱如碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾等，也可以是有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑等，优选三乙胺。

3）羟基保护基为四氢吡喃基(THP)或硅醚类保护基，所述硅醚类保护基是三甲基硅基(TMS)和叔丁基二甲基硅基(TBS)。

4）反应温度优选0℃~25℃。

5）反应时间优选10~12小时。

2.Aldol反应：采用格式交换的方法来进行格式试剂的制备，具体的是在低温下将异丙基溴化镁溶液滴加至3位卤素取代的吡啶溶液中，搅拌30分钟至2小时，加入底物，随后升至室温搅拌反应8~20小时。其中：

1）低温是指-70℃~0℃，优选-30℃~0℃。

2）吡啶环3位的卤素为氯、溴或碘，优选溴。

3）搅拌时间优选为30分钟。

4）反应时间优选为10~12小时。