[发明专利]杀微生物剂的新固体形式

说明书

本申请发明是发明名称为“杀微生物剂的新固体形式”的中国发明专利申请No.200880007230.3的分案申请，其申请日为2008年02月19日，优先权日为2007年03月16日。

本发明涉及3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的新固体形式，比如晶体变体和水合物，包含这些新固体形式的组合物，和其在栽培植物中防治病害侵染的用途。

上述提及的酰胺是有价值的杀真菌剂，描述于例如WO 04/35589和WO 06/37632。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺具有式(I)的结构，在本文中被称作“式(I)化合物”：

所述式(I)化合物可以以4种立体异构形式出现，各自表示为顺式1/顺式2和反式1/反式2的两对对映体：

按照本发明，“外消旋的顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基）-酰胺”或“外消旋的顺式-式（I）化合物”指式顺式1和顺式2化合物的外消旋混合物。

按照本发明，“外消旋的反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基）-酰胺”或“外消旋的反式-式（I）化合物”指式反式1和反式2化合物的外消旋混合物。

外消旋顺式-式(I)化合物新多晶型(“变体C”)：

具有单一熔点为110-112℃(非对映体纯度：90%)的外消旋顺式-式(I)化合物的结晶物公开于WO 04/35589。该结晶物在本文中被称为“外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体A”。外消旋顺式-式(I)化合物的第二种晶型公开于PCT/EP2006/00898，在本文中被称为“外消旋顺式-式(I)化合物晶体变体B”。

无定形物公开于WO 04/35589，是顺式/反式-比例为35:65的式(I)顺式-与反式-化合物的混合物。

化合物的各种晶体变体可以展示区别很大的物理性质，这可以在这些化合物的工业制备和处理期间导致不可预见的问题。晶体变体的特征通常决定性地影响例如药学和农业化学活性化合物的分离能力(过滤)、可搅拌性(晶体形状)、表面活性(起泡)、干燥速率、溶解度、质量、制剂能力、贮藏稳定性和生物效力。例如，产品的磨制和制剂性质(例如粒化、研磨、混合、溶解)可以完全不同，取决于各自的变体。因为所需要的制剂工艺决定了各自产品不同物理性质的重要性，特别优选找到最佳的适宜晶形用于各制剂工艺。此外，在某些热力学条件下一种变体可以突然转变为另一种不希望的变体，这可以导致例如所制剂农业化学材料的贮藏稳定性下降。化合物的多晶型状态数目不可预见。最稳定的多晶型状态可能不会形成，原因是从溶液中形成新晶体的速率可能极端缓慢。

因此本发明的目的是特别地提供外消旋顺式-式(I)化合物的新晶体变体，其在活性成分的制剂和作为固体材料或在农业化学中使用的典型制剂中的贮藏稳定性方面具有优良特性，所述典型制剂是比如浓悬浮剂(SC)。

本发明涉及外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C(“变体C”)，其中所述晶体变体的特征是x-射线粉末衍射图，以层间距和相对强度表示，其中所述x-射线粉末衍射图包含下述特征峰：(强)、(弱)、(中)、(弱)、(中)和(强)。所述x-射线粉末衍射图通过使用Bruker-AXS D8AdvancedPowder X-射线衍射仪来获得，辐射源是Cu Kα1。

外消旋顺式-式(I)化合物的变体C与变体A和B不同方面在于热力学稳定性、物理参数，比如IR和拉曼光谱的吸收图，x-射线结构分析和它们在水或农业化学制剂中常用的其它液态载体中的溶解度。

变体C相对变体A具有显著的优势。例如DSC(差示扫描量热法)、溶解度测试和其它实验显示变体C相对变体A出人意料地具有实质上更好的热力学稳定性。例如，在相关温度范围内变体C的水溶解度低于变体A的水溶解度。在水性悬浮液中具有最低溶解度的多晶型最稳定。具有较高溶解度的多晶型不稳定，原因是周围水相相对于更稳定的多晶型会过饱和，这导致更不稳定的多晶型的溶解和更稳定的多晶型的结晶。所导致的颗粒尺寸变化可以导致所制剂的悬浮液的稳定性的改变。