[发明专利]苯磷硫胺多晶型体、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及苯磷硫胺的多晶型体及利用不同结晶方法制备苯磷硫胺多晶型体的方法，以及其药物组合物在维生素B1缺乏症和代谢相关障碍、精神类多种疾病和紊乱、糖尿病相关并发症、神经退行性等疾病的预防和治疗中的用途，属于药物化学多晶型技术领域。

背景技术

苯磷硫胺，公开于专利US19623064000，英文名：S-benzoylthiamineO-monophosphate通用名：Benfotiamine，化学名：S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰氨基]-5-膦酰氧基-2，3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式C19H23N4O6PS分子量466.45，结构式如下：

化学组成相同的物质，在不同的物理化学条件下，能结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象，也称多晶型或同质异象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。各种多晶型体具有不同的物理性质，如外观、熔点、硬度、溶解速率、化学稳定性、机械稳定性等的差异，这些物理性质的差异有时候会影响药物的稳定性、生物利用度，甚至是药物的有效性。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

苯磷硫胺是维生素B1的脂溶性衍生物，改善了水溶性维生素B1生物利用度低的缺点，提高了血液和组织中硫胺素的浓度，从而提高了疗效。主要应用于以下几个方面(1)用于维生素B1缺乏症的预防及治疗；(2)用于维生素B1需求量增大，从食物中摄取不充分时的补给(疲劳症，甲状腺功能亢进症，妊娠期，哺乳期，剧烈体力劳动时等)；(3)用于治疗非嗜酒性韦尼克脑病；(4)用于治疗脚气病；(5)用于下述疾病中，推测与维生素B1缺乏和代谢障碍相关时的治疗，如：神经痛；肌肉痛、关节痛；末梢神经炎、末梢神经麻痹；心肌代谢障碍；便秘等胃肠运动机能障碍。苯磷硫胺作为维生素B1补充剂已经在美国、日本、欧洲等世界各地广泛上市。新近研究表明，苯磷硫胺在糖尿病周围神经病和视网膜病变中具有显著的治疗作用。另外，我们的研究也表明，苯磷硫胺还可应用于预防和治疗阿尔茨海默病和衰老。

阿尔茨海默病(Altheimer’s disease，AD)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种增龄相关性疾病，随着年龄增长、其患病率显著上升。我国AD患者人数超过600万，预期在2050年全球AD患者可能超过3000万人。随着医学科学的发展，严重影响人类健康、死亡率居于前列的重大疾病如癌症、卒中、心血管疾病等死亡率均呈现逐年下降，而AD死亡率则呈现大幅度上升。此外，阿尔茨海默病病程长、致残率高，因此，阿尔茨海默病将成为21世纪威胁人类的最严重疾病之一。据估计2010年全球用于AD的医疗费用高达6040亿美元，占同期全球国民生产总值的1％。

包括中国和美国在内，世界上目前已有下列两类药物被批准用于AD的治疗：胆碱酯酶抑制剂和N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。但都是改善AD患者症状，延缓疾病发展，不能阻止或者逆转疾病进程。而苯磷硫胺是通过抑制糖合酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3，GSK-3)的活性，降低脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积和Tau蛋白磷酸化，减少阿尔茨海默病的病理性损害发生。

目前市场上，苯磷硫胺主要以片剂和散剂的形式给药，但所有的配方中都未涉及到所用苯磷硫胺原料的晶型。目前尚未对苯磷硫胺的晶型进行系统性的研究，本专利首次对于苯磷硫胺的各种晶型进行系统研究，阐明不同晶型苯磷硫胺的特性及其作为药物的可行性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供苯磷硫胺的多晶型体。

为了达到上述目的，本发明提供了一种苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为以下晶体的任意一种：

A晶型，所述A晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.317°，16.377°，17.874°，18.543°，19.313°，20.850°，21.295°，24.858°，25.142°处有明显的特征吸收峰；

B晶型，所述B晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.459°，16.883°，18.644°，20.669°，21.295°，22.773°，24.817°，25.728°，27.327°处有明显的特征吸收峰；