[发明专利]一种长春西汀的半合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的脑血管扩张药物长春西汀的半合成方法。

背景技术

长春西汀（vinpocetine），又名阿朴长春胺酸乙酯，是一种比其母体天然产物更高的生物活性和更小的毒副作用的生物碱长春胺（vincamine）衍生物，长春西汀常用于脑动脉硬化症，脑缺血性和出血性中风后遗症，如失语症、运用不能、记忆力差认知功能障碍、眩晕、头痛和其他脑前庭问题等，是目前临床治疗和预防缺血性脑血管疾病的一线药物。而长春胺是由Zabolatnaya等人于1950年首次从小蔓长春花（Vinca minor）中分离得到的一种生物碱。从化学结构上来说，长春胺属于象牙胺-长春胺类生物碱（eburnamine-vincamine alkaloids），在自然界中普遍存在于夹竹桃科（Apocynaceae）植物中。该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性。长春西汀系由匈牙利的Gedeon Richter药物公司研发并于1978年上市，目前在临床上用于治疗缺铁性中风和其他由脑血管病引起的疾病。

长春西汀的结构如下所示：

目前长春西汀的制备方法有两种：一是用化学方法进行全合成；二是从含长春胺的植物中提取长春胺为原料进行半合成。在长春西汀的化学合成中，构建E环居于关键地位，文献报道方法较多，例如Oppoleor醛法、三甲基氯硅烷法等。由于这些方法合成步骤长，总收率不高，至今还无法实现规模化生产。已发表文献（Synth. Commun.，1994，24(6)，759）中以钛酸四乙酯为乙酯化试剂，乙醇为溶剂，回流反应40小时后其乙酯化产率为92.0 %。国内外生产长春西汀多采用半合成路线，所用的原料长春胺在植物夹竹桃科小蔓长春花中提取。

CN1058966是在乙醇和硫酸的存在下，用离子交换树脂作为脱水剂制备阿朴长春胺酸乙酯。ES490305公布了长春胺与浓硫酸在乙醇溶剂中直接生成长春西汀的方法。DE10311850A1公布了经脱水，乙酯化半合成长春西汀的方法。DE10311850A1公开的乙酯化，是将反应中加入碱金属醇盐或碱土金属醇盐，例如乙醇钠进行乙酯化，其得到的长春西汀HPLC纯度99.2 %，产率82.2 %。该半合成方法反应时间较长，多于6小时。需要使用价格昂贵的脱水剂，如亚硫酰氯和昂贵的乙酯化试剂，如钛酸四乙酯，操作步骤多且较复杂。

发明内容

为了避免现有制备长春西汀工艺的缺点，简化反应条件，减少副反应产生，降低杂质的含量，提高原料长春胺的利用率，降低成本，我们发明了一种改进的长春西汀半合成方法。长春西汀的半合成包含脱水、乙酯化两个步骤： 

本发明的技术方案如下：

脱水步骤Ⅰ：长春胺在乙酸条件下进行脱水反应，脱水反应停止后用饱和碳酸氢钠中和反应液，将中和后的反应液用有机溶剂萃取，再用干燥剂干燥除去水分，减压精馏除去有机溶剂，然后用石油醚和乙酸乙酯混合有机溶剂柱层析化精馏剩余的晶体得到脱水产物化合物1。

所述的脱水步骤Ⅰ中，脱水反应的温度为25℃至110 ℃，最佳温度为110 ℃。

所述的脱水步骤Ⅰ中所用的干燥剂为无水硫酸钠。

乙酯化步骤Ⅱ：将化合物1先溶解于乙醇中，化合物1与乙醇配成的反应液初始摩尔体积浓度为为0.235 mol/L，然后投入金属钠（0.1 当量），金属钠消失以后继续反应至反应液澄清，然后减压蒸去乙醇，再加入新鲜的无水乙醇继续反应15-30 min，减压蒸干后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥除去萃取液中的水分，减压蒸馏除去二氯甲烷，用体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1的有机溶剂柱层析纯化得长春西汀。

所述的乙酯化步骤Ⅱ中，投入金属钠，待反应温和后，反应温度为25℃至80℃，最佳温度为80℃。减压蒸去乙醇，再加入新鲜无水乙醇的反应温度为25℃至80℃，优选为80℃。

所述的乙酯化步骤Ⅱ中，化合物1与乙醇配成的反应液初始摩尔体积浓度为为0.235 mol/L，投入金属钠与化合物1的摩尔比为0.1：1。

所述的脱水步骤Ⅰ和乙酯化步骤Ⅱ中，萃取用的有机溶剂为二氯甲烷。

所述的脱水步骤Ⅰ和乙酯化步骤Ⅱ中，柱层析有机溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，体积比为石油醚：乙酸乙酯=5:1。

本发明的长春西汀的制备方法，工艺简单，收率高，成本较低，可以在保证产品纯度和产率前提下实现长春西汀的工业化生产。具体优点如下：