[发明专利]一种顺丙烯膦酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种广谱抗生素磷霉素合成的关键中间体的制备方法，特别是一种顺丙烯膦酸的制备方法。

背景技术

顺丙烯膦酸 (cis-Propenylphosphonic acid)，缩写CPPA，分子式为C₃H₇PO₃，是合成广谱抗生素磷霉素的重要中间体。

顺丙烯膦酸的合成方法，最早是Christensen等人在科学杂志[Science, 1969, 166(1), 123-125]中报道的方法，使用格氏试剂1-丙炔基溴化镁和二叔丁氧基磷酰氯反应，得到1-丙炔基膦酸二正丁酯，然后甲醇做溶剂，使用Lindlar催化剂催化氢化得到顺丙烯膦酸二正丁酯，然后浓盐酸条件下以丁烯的形式脱掉正丁基得到顺丙烯膦酸。

Glamkowski在1968申请GB1237232 (1971)和J. Org. Chem., 1970, 35 (10), 3510-3512中报道了另外一种合成方法，冰浴条件下，叔丁醇和三氯化磷反应，三乙胺做缚酸剂，苯做溶剂，发生亲核取代，得到氯代亚磷酸二叔丁酯，接着与丙炔醇反应，得到二叔丁氧基亚磷酸-2-丙炔酯，然后加热重排得到丙二烯膦酸二叔丁酯，然后，苯做溶剂，5% Pd/C作为催化剂，催化氢化得到顺丙烯膦酸二叔丁酯，最后使用浓盐酸催化以异丁烯的形式脱掉叔丁基后得到顺丙烯磷酸。专利文献 US3597451 (1971)和 US3849482 (1974)，也都提到了该方法制备顺丙烯膦酸，用于不同的膦酸衍生物的合成。

 以丙二烯膦酸为原料，催化氢化制备顺丙烯膦酸的方法，有很多文献报道。郑州大学苏运来等人在[化工科技, 2005, 13(5), 34-38]中报道了，使用浸渍法，制备了一系列活性组分、质量分数不同的催化剂，对制备催化剂的不同载体进行了研究，并且比较了钯和钌这两种不同活性组分，制备的催化剂的活性，报道的催化活性最好的催化剂是5% Pd/C，催化反应转化率为50.45%。

苏运来等人还在[郑州大学学报 (理学版), 2006, 38 (2), 87-100]中，对催化剂5%Pd/C的制备方法进行了研究，对催化剂制备过程中的一些影响因素进行考察，得出催化剂的最佳制备方法，并对其进行表征。制备的催化剂催化反应，最高转化率为52.58%。

美国默克公司的专利文献US3733356 (1973)中，报道了两种制备顺丙烯膦酸的合成方法。第一种方法是使用丙炔醇和三氯化磷反应，三氯化磷既做反应物又做反应溶剂，反应加热至74 oC，尽可能快的从三氯化磷液面以下加入丙炔醇，然后升温至回流。三个小时候后反应完全，完成了亲核取代和重排反应，得到丙二烯二膦酰氯和2-丙炔氧基丙二烯膦酰氯。然后减压蒸馏得到丙二烯二膦酰氯纯品，下一步使用苯做溶剂、5%Pd/C催化氢化，得到顺丙烯二膦酰氯，最后在0-10 oC条件下，水解得到顺丙烯膦酸。

专利文献US3733356 (1973)，另外一种方法是把丙二烯二磷酰氯纯品水解，得到丙二烯磷酸，然后用氢氧化钠转化成钠盐，加热异构化得到1-丙炔膦酸二钠盐，然后水做溶剂、使用Pd/C催化氢化，得到顺丙烯膦酸二钠盐，最后使用离子交换的方法得到顺丙烯膦酸。

现有技术制备顺丙烯膦酸方法，大都存到得到的顺丙烯磷酸纯度低，杂质多等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法更为合理、简洁高效的顺丙烯膦酸的制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种顺丙烯膦酸的制备方法，其特点是，其步骤如下：

（1）丙二烯膦酸二叔丁酯的制备；

在冰浴条件下，在三口反应容器中，加入体积比为13.85～13.95：20～40的三氯化磷与非极性溶剂的混合物，然后滴加体积比为2.60～3.20：70～90的丙炔醇与非极性溶剂的混合物，且三氯化磷与丙炔醇的体积比为13.85～13.95：2.60～3.20；从三口反应容器一端往体系中通入氩气、氮气或者氩气，在三口反应容器的另一端作为出气口，用废碱液吸收，丙炔醇和非极性溶剂的混合物滴加完毕，TLC检测反应结束，旋蒸，得到二氯代亚磷酸-2-丙炔酯、氯代亚磷酸二-2-丙炔酯和亚磷酸三-2-丙炔酯的混合物；