[发明专利]松果菊苷的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及松果菊苷的新用途，具体涉及在制备神经生长因子受体激动剂中的用途。

背景技术

神经营养因子主要包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子-4/5(NT-4/5)。神经营养因子在神经元的生长、分化和存活中起着重要的作用，它们主要通过结合并激活Trk受体和p75NTR受体发挥功能。其中，p75NTR受体属于肿瘤坏死因子受体家族，而Trk受体是跨膜酪氨酸激酶受体家族成员，包括TrkA、TrkB和TrkC。NGF主要与TrkA相结合，BDNF和NT-4/5主要与TrkB相结合，而NT-3则主要与TrkC相结合。神经营养因子与Trk受体结合后激活受体，促进受体形成同二聚体，并磷酸化自身受体位于胞浆内的酪氨酸残基，从而进一步激活下游分子通路。这些细胞通路被激活可以诱发多种生物学效应，包括抑制神经元凋亡、促进神经元的存活和分化、促进细胞骨架的改变以及轴突的延伸。

在神经营养因子中，研究最多的是NGF和BDNF的神经保护作用，尤其是这两个因子在神经退行性疾病治疗中的应用前景得到了国内外的广泛关注。研究提示，阿尔茨海默病(AD)病人的记忆衰退及认知障碍与中枢胆碱能神经元进行性凋亡密切相关，而NGF和BDNF系统功能减退可能是导致这些神经元凋亡的重要原因。在AD病人和动物模型中都发现，基底神经节及中枢胆碱能神经元投射区的NGF和BDNF表达均下降，进而分别导致TrkA、TrkB受体的活性下降、合成减少，诱发神经元凋亡。相反地，通过转基因技术过表达NGF或BDNF都可以明显改善啮齿类和灵长类AD动物模型中基底神经节胆碱能神经元的功能，促进其突起生长，阻止凋亡，并减轻记忆衰退等症状。另外，在其他神经退行性疾病中，NGF和BDNF系统功能同样受损，进而加重相应脑区的神经元损伤。而在大鼠和灵长类PD模型中，通过转基因技术过表达NGF或BDNF或直接脑内注射外源重组神经营养因子能够保护中脑多巴胺能神经元；以上干预措施还可以促进HD动物模型中纹状体投射神经元的存活。

由于神经组织具有难于再生和不能利用糖酵解提供能量等特点，神经系统、特别是中枢神经系统的疾病往往难于治疗，直到目前我们仍缺乏有效治疗神经退行性疾病的措施。神经营养因子一度被认为是有前途的治疗神经退行性疾病的措施之一，但重组的神经营养因子口服易降解，静脉注射后难于透过血脑屏障，起不到神经保护的作用，难以直接用于治疗神经退行性病。在很多疾病模型中通过转基因的方法使损伤脑区神经生长因子过表达，显示了良好的神经保护作用，但转基因技术目前还无法应用于人类。因此，现阶段大量国内外研究都致力于寻找或合成具有神经营养作用的稳定的小分子活性化合物，以期用于临床治疗神经退行性疾病。由于要在数目浩大的天然化合物中筛选出合适的活性分子，其工作量极为繁重，故目前的主要手段是人工合成神经营养因子的类似物。然而，合成的很多小分子多肽虽具有神经营养作用，却同样存在不稳定易降解和血脑屏障通透性低等问题；因受体选择性差以及可能的毒性未知等原因，合成的具有Trk受体激动作用的非肽类小分子化合物是否能应用于临床还存在疑问。

中药是我国宝贵的历史遗产，中药治病属于经验用药，历经几千年反复实践，证实疗效显著且副作用较小，但目前很多机制靶标尚不明确。本申请选择临床已证实对神经退行性疾病有明显治疗效果的常用中药肉苁蓉，鉴定其提取物中的主要活性分子松果菊苷是否具有Trk受体激活作用，及该作用在其神经保护效应中的地位。该提取物活性强，较稳定不易降解，膜通透性强，可以自由穿越血脑屏障，具有成为药物的潜在价值。

发明内容

本发明的目的是提供中药肉苁蓉提取物中的主要活性小分子松果菊苷在制药方面的用途。

为了达到上述目的，本发明提供了松果菊苷在制备神经生长因子受体激动剂中的用途。

进一步地，所述的神经生长因子受体为Trk受体。

更进一步地，所述的Trk受体为TrkA和TrkB受体中的至少一种。

本发明还提供了松果菊苷在制备神经保护药物中的用途。

本发明还提供了松果菊苷在制备治疗动脉栓塞药物中的用途。

本发明还提供了松果菊苷在制备治疗帕金森病药物中的用途。

本发明证实了松果菊苷具有Trk受体激动作用，明确了其神经保护作用的机制以指导临床用药，具体如下：