[发明专利]多功能复合药物涂层缓释系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，尤其是骨科钛、镁合金内植入物领域。具体而言，本发明涉及一种多功能复合药物涂层缓释系统及其制备方法。

背景技术

感染是临床骨科内固定手术后的并发症之一。由于感染导致内固定失败，或者感染后形成具有高抗药性的生物膜，即使全身应用大剂量抗生素，在病灶局部组织中亦难以达到有效的抗生素浓度，导致感染久治难愈，最终不得不取出内固定植入物；同时还存在延长住院期间的系统抗菌治疗、多次清创翻修手术、治疗方案的改变、截肢甚至可能死亡等。如美国每年200万院内感染病例中有一半与内植入物有关，造成110亿美元的损失；而在英国，每年内植入物的感染造成700-l100万英镑的损失。美国骨科患者术后感染的住院费用是未感染者的518%。

为了减少术后感染的发生，现有技术教导了多种方法，其中之一是将抗生素药物混于骨水泥中。

专利申请No.200810060270.6公开了一种促进载抗生素骨水泥局部药物释放的方法。该方法将负荷抗生素的丙烯酸骨水泥置于含磷酸缓冲液的容量瓶内，注入微泡剂，将超声探头安置于容量瓶底部，启动超声发生装置，超声波频率应为20-100KHZ，空间平均时间平均强度为20MW/CM2-3W/CM2，模式包括连续式和脉冲式，占空比应为20%-100%，调制脉冲频率应为1HZ-10KHZ。该发明能提高载抗生素骨水泥药物释放的速度和总量，并维持一定时间，有效预防菌膜形成，增强细菌对抗生素的敏感性，有效预防细菌的黏附并分泌菌膜，从而提高载抗生素骨水泥的抗菌效应，使载抗生素骨水泥应用范围更为广泛。

专利申请No.200810036627.7公开了一种具有骨诱导性的可降解骨科药物载体系统及其制备方法。该药物载体系统主要由以生物活性玻璃凝固体为载体材料和被载的治疗药物所组成，而其中的载体材料由高反应活性的含硼生物活性玻璃经与固化缓冲液反应，并快速固化而得到具有一定强度的凝固体载体材料。该载体材料能够承载应用于治疗骨科疾病的抗生素、骨生长因子、抗结核药、抗肿瘤药等各种无热稳定限制的药物，构成整体型药物载体系统。药物载体系统在体内与人体组织液的作用，能够自行发生降解，降解时会留下多孔结构，为药物持续释放提供扩散通道，达到长期地均匀地释放药物的效果。该药物载体系统具有良好的生物相容性、生物活性和骨诱导性，可应用于骨科各种疾病的治疗。

专利申请No.200820158054.0公开了一种抗菌人工关节假体，其特征在于在人工关节假体与人体骨面接触部位是由人工关节假体基材层和覆盖其上的厚度为5-350μm的含金属银涂层构成。由于该实用新型提供的人工关节假体表面具有的金属银或金属银/羟基磷灰石涂层既能持续地释放出杀菌的银离子，又能在进入菌体使其失去活性后从菌体中游离出来，重复进行杀菌，因而不仅使得这种新型人工假体在植入人体后发生感染、松动的并发症的可能性大为降低，还避免了已有的抗生素骨水泥层所产生的一系列问题，且具有极好的生物相容性和生物活性。

除上述混入骨水泥之外，抗生素药物还被制成涂层。专利申请No.200510131656.8涉及一种植入体用抗生素涂层，其特征在于，由至少一种有机饱和、疏水的、熔点在45-100℃之间的低分子量基质材料及溶解其中的一种低分子量疏水添加剂组成，而且在由基质材料和添加剂组成的混合物中悬浮有一种抗生素，或者说该涂层是由能与基质材料、添加剂组成的混合物相混的抗生素溶解在由基质材料和添加剂组成的混合物中。

针对钛、镁合金植入物，现有技术还教导了在其表面制备生物活性(包括抗菌)涂层。专利申请No.200910006839.5公开了一种羟基磷灰石涂层/表面活化钛基复合涂层的制备方法；专利申请No.200710157568.4公开了一种镁合金表面羟基磷灰石/聚乳酸复合生物涂层的制备方法；专利申请No.200910072105.7公开了一种镁、钛表面超声微弧氧化载银抗菌生物活性涂层制备方法，可获得底层致密表层多孔的生物涂层材料，涂层中含有Ca、P、Ag元素可提高镁、钛生物活性，耐蚀性能，降低植入所引起的细菌感染。

然而，在植入物表面涂覆抗生素、在合金表面制备单一的高分子涂层、单一的陶瓷涂层以及使用纳米陶瓷颗粒载药、以及使用陶瓷与高分子制备三维骨组织工程支架等技术，均存在相应的不足。单一的高分子涂层载药技术存在涂层结合强度不高，药物容易发生爆释等现象；陶瓷与高分子复合制备三维骨组织工程支架存在力学强度低于骨组织力学强度等缺点，有待提高；单一的陶瓷涂层载药量少，不能达到缓释药物的效果。