[发明专利]纳米颗粒混悬液包油-油包油制备微球的方法及缓释微球

说明书

技术领域

本发明涉及一种微球的制备方法，特别涉及一种纳米颗粒混悬液包油-油包油（O/O/S）制备微球的方法及缓释微球。

背景技术

制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中，有一部分药物需要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如，需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成PLA（聚乳酸）剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病灶，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等。经对现有技术文献的检索发现，其中，“Double walled PLA/PLGA microspheres:encapsulation of water-soluble and water-insoluble proteins and their release properties”《Journal of Controlled Release》89(2003)167–177],[Meng Shi等，双层POE/PLGA微球：包封水溶性和水不溶性蛋白和它们的释放特点，控制释放杂志，89(2003)167–177]，Meng Shi等人在该文献报道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白（BSA）和环孢霉素A（CyA）包封在PLGA/PLA壳－核微球里。该文献利用W/O/W最见的复乳法来制备双层微球，而复乳法的油水界面是公认的蛋白杀手，导致水溶性的蛋白在该界面的聚集，致使包封率不高，且存在不完全释放和突释。Morita T.等在《Journal of Controlled Release》（控制释放杂志）（2000年，第69期，第435页到第444页）上发表的“Protein encapsulation into biodegradable microspheres by a novel S/O/W emulsion method using poly(ethylene glycol)as a protein micronization adjuvant”[用聚乙二醇作为蛋白微粉化的赋形剂（表面活性剂），然后用水包油－油包固体的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里]，该文献报道了利用新S/O/W乳化法制备载蛋白微球。其中，只是改变了表面活性剂，以前报道较多的是用PVA，在这篇文献改用PEG。但是，仍不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎症的缺点。

发明内容

本发明目的在于提供一种纳米颗粒混悬液包油-油包油制备微球的方法，以解决现有技术中的微球不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎症的技术性问题。

本发明的另一目的在于提供一种缓释微球，以解决现有技术中的微球不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎症的技术性问题。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种纳米颗粒混悬液包油-油包油制备微球的方法，包括以下步骤：

（1）将被包埋的药物成分制备成药物油溶液；

（2）将药物油溶液加入到聚合物的有机溶液中，即油相中，混和均匀形成混悬液；

（3）把步骤（2）的混悬液滴加到矿物油中，搅拌、涡旋或超声形成复乳乳液；

（4）把步骤（3）的复乳乳液滴加到含有纳米颗粒的混悬液中，搅拌、涡旋或超声形成微球；

（5）将步骤（4）的微球分散到棉籽油中固化；

（6）离心收集微球，干燥后得到表面自组装纳米颗粒的微球。

优选地，所述被包埋的药物成分包括药物或药物与药物辅料的混合物。

优选地，所述药物包括小分子药物和大分子药物；所述小分子药物包括化学药物；所述大分子药物包括生物大分子药物，所述生物大分子药物包括蛋白大分子药物、疫苗、抗体、核酸或脂质体药物。

优选地，所述药用辅料选自小糖类、多羟基类化合物、多糖类化合物、氨基酸化合物或无机盐类物质的一种或几种。其中，所述小糖类包括蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖或乳糖中的一种或几种；所述多羟基类化合物包括甘露醇、山梨醇、甘油、1，2－丙二醇、赤鲜糖醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷或聚吡咯烷酮中一种或几种；所述多糖类化合物包括葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素或环糊精物质中的一种或几种；所述氨基酸化合物包括甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸或组氨酸中的一种或几种；所述无机盐类物质包括锌盐、钙盐、铜盐、镁盐或钼盐中的一种或几种。