[发明专利]一种他米巴罗汀合成的新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种他米巴罗汀合成的新工艺，属于合成技术领域。

背景技术

他米巴罗汀是针对ATRA耐药性而开发的全合成维甲酸化合物，是对急性早幼粒细胞白血病复发患者具有显著分化诱导能力的药品。该药物显示对ATRA缓解后复发的APL具有显著效果，对ATRA应答困难患者的有效性也可期待。他米巴罗汀的体内试验显示了抗肿瘤活性和较好的耐受性，体外有效性约超过全反式维甲酸10倍，该类新型抗白血病药物将具有广泛的市场应用前景。他米巴罗汀由日本东光株式会社开发，于2005年6月13在日本首次上市。

现在的国内外文献涉及的他米巴罗汀的合成方法主要有三种：

(1)J.Med.Chem.1988，31(11)：2182-2191，公布一种合成方法

以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺和对苯二甲酸单甲酯酰氯为原料，经过酰胺化和水解，得到他米巴罗汀。

此方法中对苯二甲酸单甲酯酰氯由对苯二甲酸单甲酯和氯化亚砜制备获得，氯化亚砜在反应中会产生大量的废气氯化氢和二氧化硫，对于环境的污染非常大。

(2)专利WO9114673公布了另外一种合成方法

以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酰胺为原料，在五氯化磷的存在的条件下与对苯二甲酸单甲酯酰氯进行酰交换反应，进一步水解得到他米巴罗汀。

该方法除了要用到的对苯二甲酸单甲酯酰氯在合成中会产生氯化氢和二氧化硫等大气污染物外，五氯化磷在使用中也会产生大量的氯化氢废气，产物后处理中还存在大量的磷酸，需要增加废酸的处理，污染性更大。

(3)国内合成方法，专利CN101121675公布了一种新的合成方法

该方法为对苯氨基甲酰苯甲酸甲酯和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷烷基化得到他米巴罗汀甲酯，后水解得到他米巴罗汀。

该方法虽然采用了一条新的路线，但由于反应中对苯氨基甲酰苯甲酸甲酯溶解性非常不好，在做付克反应时需要使用大量的有机溶剂，造成溶剂单耗过大，收率也不是很理想，而且采用NaOH做碱水解，容易产生副产物，导致产品难纯化。

发明内容

在上述背景下，本发现研发了一种新的制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的方法，合成工艺简单，产物易提纯，同时可有效降低环境污染。

本发明主要步骤如下：

(1)以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺为原料，与对苯二甲酸单甲酯反应缩合得到4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(II)

(2)4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯和碳酸钾水溶液加热回流，产物酸析得到他米巴罗汀产品。

具体实施方案

实例1

4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(II)的制备

将20.1g5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺和19.4g对苯二甲酸单甲酯溶解在200mL二氯甲烷中，后依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和三乙胺各33.6克，室温下搅拌24小时，反应物中继续加入100mL盐酸和500mL水，分出水层，500mL水洗一遍，饱和碳酸氢钠溶液300mL洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂，减压蒸馏得到淡黄色固体。将该固体加入300mL乙醇，50℃搅拌12小时过滤得到白色固体29.5克。

实例2

29.5克化合物(II)中加入200mL的10％K₂CO₃，加热回流30min，反应结束后降温，用盐酸调PH达到2左右，过滤得到白色固体。将该固体干燥后溶解在300mL乙醇中，缓慢滴加300mL水，析出白色固体，固体烘干后得到25.4克他米巴罗汀，经检测产品纯度为99.6％。