[发明专利]一种新型抗凝血药物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机药物合成技术领域，具体涉及一种苯并咪唑类类化合物的盐及其制备方法和应用。

背景技术

达比加群（Dabigatran）是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在药物分类学上，属于“直接凝血酶抑制剂”（Direct Thrombin Inhibitors, DTI）。目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥的作用，它有可能取代属旧式薄血药的“华法林”（warfarin），成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。

达比加群酯（DABIGATRAN ETEXILATE）是一种取代的苯并咪唑类化合物，化学名3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯，其分子结构式如下：

达比加群酯在水中的溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，其在药物制剂中不易于溶出，使药物制剂的制备受到诸多限制。另外，已经上市的达比加群酯甲磺酸盐（请参见中国专利CN1675193A）具有稳定性较差、生物利用度低、口服剂量大等缺陷，因此需要寻找更适合药用的达比加群酯的化合物形式。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服达比加群酯及其现有化合物的稳定性差、生物利用度低、口服剂量大等缺陷，提供一种稳定性更好、水溶性更大、生物利用度更高的苯并咪唑衍生物及其水合物和/或溶剂化物，以及它们的制备方法和应用。

    本发明提供了一种通式如下的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物：

 （I）

其中，n为1、2或3。

根据本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其中，每分子所述药物的水合物中可以含有0.5~10分子的水，可以优选为含有0.5~2分子的水。每分子所述达比药物的溶剂化物中可以含有0.5~10分子的溶剂，可以优选为含有0.5~2分子的溶剂。

例如，本发明的药物的水合物可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物或四水合物。又例如，每分子的药物的溶剂化物可以含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子的溶剂。

应当说明，上述罗列的本发明的新型抗凝血药物以及水合物或溶剂化物，主要是本发明的药物在结晶或纯化过程中产生的一种存在形式，其所含有的结晶水或结晶有机溶剂通常是可以控制或去除的，例如可以通过加热灼烧或煅烧等方式使结晶水或结晶有机溶剂脱除。因此，本发明的新型抗凝血药物以及水合物和溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。

根据本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其中，所述溶剂化物可以为乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。

根据本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物，其中，在所述水合物中，药物可以占95 wt%以上，可以优选为98 wt%以上，可以更优选为99 wt%以上。在所述溶剂化物中，药物可以占95 wt%以上，可以优选为98 wt%以上，可以更优选为99 wt%以上。

本发明还提供了制备本发明的新型抗凝血药物以及其水合物和/或溶剂化物的方法，该方法可以包括：将药物在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶，经过滤、洗涤、干燥后，使用水或第二有机溶剂进行重结晶，制得所述新型抗凝血药物以及其水合物或溶剂化物。本领域技术人员可以根据需要，通过常用手段，如降低结晶温度或蒸除部分溶剂等，以加速结晶的形成。

    根据本发明的方法，其中，所述混合成盐的步骤可以在0℃至水或第一有机溶剂的回流温度下进行，可以优选为在0~30℃下进行。作为优选，所述析晶的步骤可以在室温或低于室温的条件下进行，可以优选为在0~20℃下进行。所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同，可以选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。

    根据本发明的方法，其中，所述苯并咪唑衍生物与所述丙酮酸的摩尔比可以为10:1~1:10。该摩尔比可以优选为3:1~1:3。